1.5.2　药物筛选

类器官作为一种新型的体外模型，相比于传统的细胞系能更好地保留其来源组织/器官的结构和功能，同时又兼具细胞系相对容易培养和通量高的特征，迅速受到药物研究领域的青睐。

肿瘤组织来源的类器官在预测患者疗效和药物靶点筛选等方面发挥了重要作用。例如，复旦大学章真/华国强团队对局部进展期直肠类器官进行了5-FU、伊立替康和X射线敏感性测试后与患者新辅助治疗疗效进行匹配，发现直肠癌类器官预测新辅助疗效的准确性为84%［72］。Nicola Valeri团队从转移性结直肠癌和胃食管癌患者组织中建立了类器官，并且评价了紫杉醇、西妥昔单抗和TAS-102在类器官中的敏感性以及对应患者的临床响应，他们发现类器官能准确预测其来源患者的临床响应［76］。这些例子体现了肿瘤类器官作为用于预测肿瘤患者疗效的体外模型的巨大潜力。除了预测患者疗效，肿瘤类器官还可用于高通量药物筛选，发现新的治疗靶点。Hans Clevers团队在22例结直肠癌类器官中进行了83个化合物筛选，首次证明了肿瘤类器官模型库用于高通量药物筛选的可能性［70］。Meritxell Huch团队在6个肝癌类器官中筛选了29个小分子药物，并发现肝癌类器官对ERK抑制剂SCH772984非常敏感，他们进一步在类器官体内移植模型中验证了这一发现，表明ERK是肝癌治疗的一个潜在靶点［77］。除上述例子，基于肿瘤类器官模型库的高通量药物筛选的工作已有很多报道（详情请见第14章）。

除了肿瘤类器官在药物筛选中的应用外，非肿瘤类器官在药物筛选中也表现出巨大潜力，为其他非肿瘤疾病治疗提供了新思路。肾病类器官在模拟人多囊性肾病和进行相应药物筛选方面已经开展了很多研究（详情请见第6章）。例如，Andrew P.Mc Mahon团队利用hESCs在低贴附板诱导分化为肾脏类器官，高通量地获得肾脏类器官。该团队进而通过CRISPR-Cas9技术敲除多囊性肾病相关的基因PKD1和PKD2构建了多囊性肾病类器官模型，并利用该系统对247个蛋白激酶抑制剂进行了高通量药物筛选，他们发现NF-κB抑制剂QNZ能有效抑制多囊性肾病类器官中囊肿的形成，是一种潜在的多囊性肾病治疗药物［78］。(https://www.daowen.com)

囊性纤维化治疗药物的发现是非肿瘤类器官药物筛选的成功案例。囊性纤维化（cystic fibrosis）是由囊性纤维化跨膜传导调节器（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）氯离子通道的一系列突变引起的，该通道在许多器官的上皮细胞中正常表达。forskolin可以诱导细胞内环腺苷酸（cyclic AMP，c AMP）浓度升高并激活CFTR，从而引起正常肠道类器官分泌液体到类器官腔室，进一步引起肠道类器官的膨胀。但是，囊性纤维化患者构建的肠道类器官对forskolin不响应，只有在添加CFTR恢复的化合物时才能实现forskolin引起类器官膨胀的表型［74］。基于这一发现，研究者可以利用forskolin诱导类器官膨胀试验，对源自携带不同CFTR突变的患者的类器官进行药物敏感性测试。随后，研究者也通过类器官的药物筛选找到了潜在的治疗药物，并在临床上获得了良好的治疗效果［79］。

上述案例表明不管是肿瘤类器官还是非肿瘤类器官，在人类疾病模拟和筛选相关的治疗药物方面都展现出巨大潜力，这或许将开启药物研究的新篇章。