5.4.3　糖尿病治疗

目前，国内外治疗糖尿病的有效手段主要包括胰岛素疗法和胰岛细胞替代治疗等。尽管胰岛素强化治疗可显著减少或延缓糖尿病并发症的发生［59］，但对于胰岛中α、β细胞均受到损伤的糖尿病仍存在着血糖高低波动、低血糖发生的风险，低血糖重者甚至发生猝死［60］，因此，迫切需要其他的治疗方法来解决这一问题。胰岛细胞替代疗法包括胰腺或胰岛移植，可以有效克服胰岛素疗法的不足，是目前治疗胰岛素依赖型糖尿病的理想治愈手段。胰腺整体移植后，患者可长期脱离胰岛素，但手术创伤和免疫抑制药物剂量较大。相较而言，胰岛移植手术操作简单，围术期并发症率低。在20世纪70年代首例人体胰岛移植之后，2000年，Edmonton方案的提出为胰岛移植带来革命性的突破。目前，每位患者仅需注射50万IEQ当量胰岛即可获得长期的治疗效果，约50%以上的患者在移植5年内可完全脱离外源胰岛素［61］。然而，供体胰岛移植的临床应用受到供体严重缺乏和异体移植的免疫排斥问题等因素的制约，难以广泛应用于临床治疗。(https://www.daowen.com)

为了解决供体胰岛移植的瓶颈问题，研究者致力于寻找新的胰岛细胞来源。多能干细胞和内胚层干细胞来源的胰岛类器官与供体胰岛在细胞组成、结构和功能等方面十分相似，有望替代供体胰岛成为理想的移植组织来源。目前，国内外已经开展多个临床实验验证了多能干细胞来源的胰腺前体细胞或胰岛类器官移植治疗T1D的安全性和有效性。在2014年，Viacyte公司发起了第一轮Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02239354、NCT02939118和NCT04678557）。研究者使用特制的、具有免疫隔绝作用的包囊包裹胚胎干细胞来源的胰腺前体细胞并移植到受试者的颈部皮下；该装置的安全性、耐受性良好，但由于包囊阻断了包囊内部的血管生成，难以保证移植细胞的存活。在2017年，Viacyte公司又发起了一项新的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT03162926和NCT03163511），通过取消包囊的免疫隔绝功能，使包囊内的血管形成成为可能，进而提高了移植物的存活率，相比前一轮试验在疗效上取得了进展。2019年，Vertex（Semma）公司发起了一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT04786262），他们将胚胎干细胞来源的再生胰岛类器官经肝门静脉移植到患有1型糖尿病的受试者肝脏内。目前已有3例患者接受了再生胰岛移植，其中2例患者接受了半剂量胰岛移植，另外1例患者接受了全剂量胰岛移植。最新数据显示，接受半剂量胰岛移植的受试者中，1例受试者在移植后的第270天完全脱离外源胰岛素，血糖目标范围内时间（time-in-range，TIR）值由移植前的40.1%提高至99.9%；另外1例受试者在移植后的第150天，外源胰岛素用量减少30%，血糖TIR值由移植前的35.9%提高至51.9%。接受全剂量移植的受试者的空腹血糖和C肽水等指标在移植后第29天也得到显著改善。3例受试者在移植后均未出现与移植相关严重的不良反应。这些研究表明，多能干细胞来源的胰岛移植治疗T1D具有广阔的前景。值得注意的是，残留在分化系统中的未分化多能干细胞具有在体内形成畸胎瘤（teratoma）的风险。相比之下，人内胚层干细胞由于在体内不增殖，其自身及衍生细胞在免疫缺损小鼠模型体内不成瘤，因而作为种子细胞更为安全高效［36，37］。内胚层干细胞可以在3D悬浮培养系统中分化形成与人类胰岛相似的胰岛类器官——再生胰岛组织，这些再生胰岛移植到免疫缺损的糖尿病动物模型以及胰岛损伤性T2D患者体内后，可高效逆转高血糖。因此，内胚层干细胞来源的再生胰岛在糖尿病的临床治疗中具有广阔的应用前景。