5.4.2　疾病模拟

近期研究开始利用多能干细胞或成体细胞来源的胰岛类器官进行糖尿病和胰腺肿瘤等疾病模拟，解析相关疾病发生和发展的分子调控机制，筛选治疗药物，并取得了一些可喜进展。

糖尿病（diabetes mellitus）是一种以高血糖为主要特征的慢性代谢疾病。根据发病机制主要分为1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）、2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）。其中，T1D是由于患者自身免疫系统攻击胰岛β细胞，导致胰岛β细胞损伤和胰岛素的绝对缺乏，进而产生高血糖症状。T2D通常的首要病理特征是胰腺外周的肌肉和肝脏等糖代谢组织的胰岛素抵抗，导致机体对胰岛素的需求量增加（胰岛素相对缺乏），并造成胰岛β细胞分泌胰岛素的负担随之增加；随着病理条件的恶化，胰岛β细胞陆续发生凋亡或退化，最终也会引起胰岛素绝对缺乏，有超过30%的T2D患者最终需依赖外源胰岛素治疗。凡是依赖于外源胰岛素治疗的糖尿病可统称为“胰岛素依赖型糖尿病”（insulindependent diabetes）。除了上述两种主要的糖尿病亚型，还存在诸如新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus，NDM）和青少年发病的成年型糖尿病（maturity-onset diabetes of the youth，MODY）等多种由胰岛β细胞发育或功能相关基因突变引起的糖尿病亚型。Florian Hermann等人构建了MODY3患者特异性多能干细胞系和胰岛类器官，利用该系统发现了HNF1A＋/R272C胰岛β细胞过度分泌胰岛素，并证明了患者的高胰岛素血症是由胰岛β细胞中HNF1A介导的KATP通道失调引起的，确定了导致MODY3中胰岛β细胞衰竭的致病机制［56］。Douglas Melton团队将来源于T1D患者的诱导多能干细胞分化为胰岛类器官，并将其与该患者来源的外周血单个核细胞（PBMC）进行共培养，用于研究免疫细胞与胰岛细胞之间的互作。研究者发现，只有胰岛β细胞可以激活同源T细胞，该过程涉及胰岛β细胞的内质网应激反应，并依赖胰岛β细胞表面的HLA复合体与T细胞表面TCR受体的识别［57］。Lucas Armitage等人将T1D患者的诱导多能干细胞分别分化为胰岛细胞、巨噬细胞、树突状细胞和内皮细胞等多种细胞类型，并用于与同一患者血液来源的T细胞的体外共培养后，观察到各种细胞间抗原特异性方式的互作［58］；该共培养体系可用于研究不同遗传背景下各种T1D相关细胞类型的互作。程新实验室利用诱导多能干细胞来源的血管前体细胞（angioblasts）与胰岛类器官构建了具有完整血管网络的、可灌流免疫细胞的血管化胰岛组织芯片，用于在近似体内免疫微环境下模拟T1D的发生、发展及干预。这些研究表明，胰腺类器官在体外模拟糖尿病、评价糖尿病干预手段及药物毒性等方面有广阔的应用前景。(https://www.daowen.com)

胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是一种预后极差的恶性胰腺肿瘤，其5年生存率不足8%。为了研究胰腺导管腺癌发生发展的分子机制，研究者利用原代样本和多能干细胞来源的胰导管类器官，构建了携带KRASG12D/V、GNASR201C/H和TP53R175 H等多种突变的胰腺导管腺癌的类器官模型，并且从转录组和蛋白质组水平探寻不同类型突变在胰腺导管腺癌发生、发展、转移等进程中的分子调控机制，例如SOX9的核质定位与患者预后之间的相关性等［38，40，41］。这些研究对于胰腺导管腺癌的临床诊断和治疗具有重要的指导意义。