10.4.5　代谢疾病

人脑功能的正常运转需要消耗大量能量，因此许多代谢疾病也会导致严重的神经系统障碍。脑类器官也已经被用于研究代谢异常导致的神经系统疾病，比如针对罕见遗传性代谢疾病桑德霍夫病（sandhoff disease）的研究。桑德霍夫病的临床表现是通过逐渐破坏大脑和脊髓中的神经元，从而导致患儿的智力障碍、运动能力受损、视力和听力丧失，并出现癫痫病征。桑德霍夫病是由于编码β-己糖胺苷酶基因HEXB突变所导致的。β-己糖胺苷酶是一种位于细胞溶酶体内的脂酶，参与细胞内GM2神经节苷脂的水解，HEXB突变则导致GM2神经节苷脂堆积，从而诱发早发性神经退行性疾病和儿童期死亡［140］。通过对来源于患有巨脑症和桑德霍夫病患者的脑类器官进行分析，研究人员发现了脑类器官中GM2神经节苷脂堆积的病征，且由于神经干细胞增殖增强而导致类器官尺寸增大，展现出了两种疾病的患者病征［141］，为后续继续探究相关机制提供了新策略。此外，目前已经明确的是脂质代谢紊乱（lipid metabolism disorder）疾病将影响脑发育、导致脑功能障碍。其中，以脑类器官为模型，研究人员发现在脂肪酸合成酶编码基因FASN突变的脑类器官中，由于脂肪酸合成酶活性异常，可导致神经干细胞中脂质堆积，从而抑制了神经干细胞的增殖能力，最终导致了小头畸形的表型［65］。(https://www.daowen.com)

另一种典型的代谢类疾病是Leigh综合征（Leigh syndrome），又称为亚急性坏死性脑病，是由于呼吸链单位缺失而造成的先天性代谢紊乱线粒体疾病。Leigh综合征致病基因有近百种，其中绝大部分参与线粒体的能量产生过程。比如，线粒体复合物Ⅳ组装蛋白编码基因SURF1是导致Leigh综合征的最常见突变之一。SURF1突变导致SURF1蛋白缺失或功能丧失，影响线粒体复合物Ⅳ组装，从而损害线粒体能量的产生。由于Surf1缺失小鼠无法模拟Leigh综合征的神经病变，研究人员几年来开始应用携带SURF1突变的人脑类器官模拟Leigh综合征，并成功展现了如脑结构异常、神经元发生损伤、尺寸变小等临床表型［142］。