10.4.7　感染性脑疾病

作为重要的环境因素之一，感染性物质（包括细菌、病毒、Prion传染性蛋白颗粒等）可造成感染性脑疾病，诱发脑发育异常和多种神经疾病，比如小头畸形、海绵状脑病（spongiform encephalopathy）、ASD、AD等。目前，脑类器已经被成功用于揭示多种感染性物质导致脑疾病的机制。

1.病毒感染

目前应用脑类器官研究病毒感染的疾病大多涉及神经发育。比如寨卡病毒（zika virus，ZIKV）［154-157］、疱疹病毒（herpes viruses）［157，158］、巨细胞病毒（cytomegalovirus）［159161］等均可导致严重的小头畸形。应用脑类器官模拟此类疾病时，可将不同的病毒感染脑类器官并分析病毒增殖及神经发育变化。研究表明，上述病毒可在脑类器官中的神经细胞中增殖，并通过不同的机制破坏脑类器官发育。例如，基于脑类器官感染的分析表明，1型单纯疱疹病毒（HSV-1）感染后，可通过激活非神经发育程序、破坏神经上皮完整性，从而导致小头畸形，而干扰素信号在此过程中并不被激活［157］。与HSV-1不同，ZIKV感染后触发细胞抗病毒和应激反应，通过激活干扰素信号通路［157］、RNAi-介导的抗病毒免疫反应［162］或激活先天免疫受体TLR3［163］诱发神经干细胞凋亡。另外，近几年脑类器官还被广泛应用于探究新冠病毒对神经系统损伤的相关研究。研究发现，新冠病毒可以感染多种脑细胞，包括皮层神经元［164，165］、胶质细胞［166］、脉络丛细胞［167，168］、周细胞（pericyte）［169］等。

2.寄生虫感染(https://www.daowen.com)

孕期寄生虫感染也可导致胎儿的神经系统发育疾病。例如，孕期宫内感染弓形虫（toxoplasma gondii）可导致流产或严重的中枢神经系统疾病。先天性弓形虫病临床表现为脑积水、小头畸形、无脑儿等神经系统症状。为模拟该感染过程，研究人员建立了一种基于脑类器官的弓形虫体外感染模型，并观察到弓形虫感染脑类器官后，可转化为缓殖子，并在寄生液泡中复制形成囊肿，因此，该研究在脑类器官中成功重现了弓形虫的生命周期［170］。此外，弓形虫感染脑类器官后的转录组分析也表现出原生动物感染和复制的特征，以及Ⅰ型干扰素对感染的免疫应答的激活［170］。

3.朊病毒感染

朊病毒（prion，Pr P）不是传统意义上的病毒，而是一种不含核酸但具有感染性的蛋白质因子。正常的细胞朊粒蛋白（cellular prion protein，Pr Pc）可溶，存在于人的细胞中，很容易被蛋白酶K降解。蛋白结构紊乱可将正常Pr PC转变为有感染性的不可溶朊粒蛋白（prion protein scrapie，Pr PSc），且Pr PSc可胁迫正常Pr PC转变为Pr PSc结构，实现“自我更新”和传染。不可溶的PrPSc可在神经系统大量聚集，促发脑组织发生淀粉样斑块。PrPSc阻碍细胞抗氧化功能、抗铜毒性功能，可导致神经细胞凋亡、脑组织严重萎缩，最终导致患者身体和精神严重受损而死亡。应用脑类器官，研究人员也已针对感染性朊病毒对人脑细胞的影响开展了研究，通过将朊病毒感染患者的脑组织匀浆感染Pr P编码基因PRNP杂合突变患者遗传背景的脑类器官，研究人员观察到了PrPSc的积累［171］。除了体外重现朊病毒对人脑组织的感染过程及病理特征，基于朊病毒感染脑类器官的模型，还可开展抗朊病毒的药物筛选、测试研究［172］。