10.4.8　药物测试或筛选

作为人源体外3D模型，脑类器官在多个方面弥补了传统细胞培养和动物模型在药物测试和筛选方面的不足之处［173］。比如，由于遗传背景、代谢系统等差异，动物疾病模型无法准确模拟人脑疾病的发病机制和药物反应［174，175］，因此导致大量在动物模型中验证有效的药物在临床试验中无效；另外，动物模型难以用于高通量分析，这也限制了该类模型在药物筛选方面的应用［173］。在体外研究方面，传统的药物测试或筛选模型主要基于原代细胞系或永生化细胞系，但其局限性依然明显。比如，原代细胞较难获得且不易放大培养，难以用于高通量药物筛选，尤其对于人脑组织，原代细胞的获取与培养极其困难；永生化细胞系无法模拟正常发育进程，无法重现体内组织结构与微环境，且忽略了细胞外基质对细胞行为和药物反应的重要影响等［173］。

基于3D培养的脑类器官自其建立之后，已逐渐成为药物测试和筛选的新平台。患者细胞来源的类器官更是可以保留患者全部的遗传背景，推进了个体化精准医疗的探索［176］。2022年9月，美国参议院通过了FDA现代化法案2.0版，该法案旨在减少实验动物的使用，取消了进行临床实验前必须进行动物实验的要求，这也将进一步推动类器官等技术成为未来药物发现和临床前研究的重要平台。在本章节中，我们已经介绍了基于脑类器官的多种神经系统疾病模型，而这些模型也为针对对应疾病的新药筛选和测试提供了重要工具。实际上，研究人员已经应用这些疾病脑类器官模型开展了药物测试和相关机制研究，比如唐氏综合征［83，84］、脆性X综合征［91，92］、天使综合征［95］、Timothy综合征［10］、DiGeorge综合征［106］、16p13.11微重复综合征［107］、双向情感障碍［118］、阿尔茨海默病［121，126］、帕金森症［132］、肌萎缩型脊髓侧索硬化症［136］、胶质母细胞瘤［147］、髓母细胞瘤［150］、寨卡病毒感染［177］等。这些研究为将来应用脑类器官疾病模型进行治疗方法探索、药物筛选和临床前药物有效性测试等提供了先例。(https://www.daowen.com)

脑类器官除了可用于药物有效性测试外，也可用于药物安全性和神经毒性方面的评价。例如，脑类器官已被用于测试药物或化合物对神经系统的损伤，比如酒精［178-180］、尼古丁［181］、可卡因［182］、甲基苯丙胺［183］、麻醉剂［184］、重金属镉［185］等。而应用脑类器官检测更大规模的药物或化合物的神经毒性、安全性，尤其是孕期用药或可接触到的化合物对人神经发育的影响，将具有重要的意义。

综上，脑类器官及各种脑类器官疾病模型在药物筛选、测试、治疗手段及安全性评估等方面将发挥重要作用。而通过结合基因编辑等技术建立可视化、可高通量筛选的模型，如携带荧光信号、或荧光素酶的神经递质探针［186］或代谢探针［187］等，也将快速推进脑类器官在药物筛选或测试方面的应用。