10.4.9　再生医学应用

自1998年人源ESCs首次建立以来［188］，将其定向分化为特定成体细胞以用于体内移植，从而实现人体组织、器官的功能修复，迅速成为再生医学的重要研究方向。2006年，基于转录因子的体细胞重编程技术的建立［189］，为实现成体细胞至多潜能状态的转化提供了便利方案，这项里程碑式的进展使得应用个体特异的多能干细胞体外分化开展细胞替代治疗成为触手可及的现实。在经历数十年的动物模型实验后，将人多能干细胞（ESCs或iPSCs）分化产物进行体内移植的临床研究已经在全球范围内如火如荼地开展起来。2014—2017年，世界首例iPSCs分化色素上皮细胞用于移植治疗黄斑变性的临床研究开展［190］。2017—2020年，世界首例iPSCs分化中脑多巴胺能祖细胞用于移植治疗PD的临床研究开展［191］。当然，应用人多能干细胞分化产物开展体内移植也有其技术挑战，比如潜在成瘤性、体外分化效率的控制、分化细胞的功能、移植后细胞的存活等，针对这些问题仍需要开展更多的探索。(https://www.daowen.com)

由于脑类器官可在体外模拟类似体内的细胞类型多样性、组织结构与微环境，移植时可以类器官整体为单位保存其特征，有助于移植体内后的存活和整合，因此脑类器官移植也可作为细胞治疗的潜在策略。2018年，研究人员将脑类器官移植入小鼠大脑皮层，发现类器官可以很好地与小鼠大脑进行神经网络整合，小鼠的脑血管也可侵入脑类器官，促进脑类器官的发育［32］。另一项研究发现，移植入鼠脑的脑类器官可以整合入小鼠大脑的神经环路，且影响小鼠行为［192］。更新的一项研究发现，大鼠体内环境有助于移植脑类器官的发育成熟，整合入大鼠大脑神经环路中的脑类器官可驱动大鼠行为［96］。因此，近年来这些基于动物移植的研究，也为应用脑类器官开展神经疾病的细胞治疗研究奠定了基础。

发育生物学、神经生物等基础理论的不断积累，与干细胞技术的建立与迅速发展，是脑类器官技术诞生与持续迭代的基石。脑类器官技术，是过去几十年在体外模拟人脑的跋涉中演变出的必然发展方向。在本章节里，我们系统阐释了脑类器官技术的原理、方法及特征；针对脑类器官在近年来的大量应用研究，从模拟人脑发育、进化、多种类型的人脑疾病及药物发现等角度进行了介绍（图10-5）。诚然，作为一种新兴的且处于快速发展阶段的模型技术，脑类器官仍有自身的技术挑战需要克服，但相信伴随着技术的演进，脑类器官将为我们认识人类大脑、认识人类自身、攻克脑疾病等提供不可或缺的视角与创新平台。

图10-5　脑类器官在疾病模拟方面的应用

（向阳飞，边杉）