12.4.3　皮肤重建和伤口愈合

复杂的皮肤组织修复，例如烧伤或癌症切除术后的皮肤重建，是外科手术的一个巨大挑战。在面部整形外科、颈部缺损修复、乳房重建、腹壁重建、瘢痕治疗等皮肤修复手术中，任何直径超过4 cm的全层皮肤损失，均需要植皮治疗［38］。除了自体皮肤以外，通常需要使用移植物或皮肤组织替代物进行损伤修复、组织再生和皮肤重建。目前常用的皮肤移植物包括非细胞生物材料、同种异体皮肤或异种皮肤等。然而，高昂的制造成本、不完整的皮肤结构（如缺失腺体、毛发等皮肤附件）、缺失的深层真皮、瘢痕和免疫排斥等问题限制了这些产品的临床应用［39］。而再生医学的发展将为皮肤移植提供具有治疗价值和临床适用性的解决方案。近年来，类器官技术在再生医学领域得到了广泛的研究和应用。从人体特定组织中获得源细胞而产生的类器官保留了人体器官或组织原有的生理结构、功能以及抗原特征，并且已有研究可以使皮肤附属器、血管和神经于皮肤类器官中重现，这使得皮肤类器官在器官移植方面展现了十分巨大的应用潜力。

早在2013年，通过使用患者多能干细胞衍生的成纤维细胞和角质形成细胞与Ⅰ型胶原基质相结合，研究人员便成功构建了简单的人类皮肤类器官。虽然没有产生皮肤附属物、血管系统、神经网络等复杂结构，但该研究所构建的3D全层人造皮肤仍然可用于术后皮肤重建和伤口愈合，并且成功实现了血管系统的再生［5］。后续有研究尝试使用脐血干细胞构建的3D全层皮肤也能被有效移植，术后小鼠的损伤皮肤完全愈合［40］。除了皮肤表皮和真皮的修复外，已有数项研究报道皮肤类器官培养技术已经可以构建出类似于人类18周胎儿的皮肤组织，包含复层表皮、真皮、着色的毛发、皮脂腺、梅克尔细胞和感觉神经元等。在移植至裸鼠体内后，复杂的皮肤类器官会有效整合至小鼠皮肤，形成扁平、多毛且几乎完全天然的皮肤，皮肤功能完全正常，与表皮、立毛肌和神经纤维等宿主组织正确连接［7，41］。(https://www.daowen.com)

将皮肤类器官转化为临床治疗最大的障碍是免疫排斥反应。在正常情况下，毛囊在生长周期中保持一定程度的“免疫豁免”，但这种豁免权会在创伤或瘢痕环境中被破坏［42］。大多数皮肤类器官参与的皮肤重建、毛发修复和伤口愈合的应用会将细胞暴露于患者的免疫系统。目前，研究人员正在尝试利用基因编辑策略来使多能干细胞不被免疫系统发现，从而创造可以越过免疫排斥的通用供体细胞［43］。然而，这项技术还处于初期阶段，并有潜在的缺点，如有可能产生肿瘤。此外，有研究表明基于自体诱导的多能性干细胞的治疗方法有着良好的早期效果，但其衍生和分化所需的时间可能超过一年，这也极大地限制了皮肤类器官的临床应用。未来的研究可以利用皮肤类器官探索创伤愈合的新机制并针对性地改善皮肤再生，如延长皮肤类器官的寿命、构建适合于移植的平面全层皮肤类器官等，为烧伤、皮肤恶性肿瘤切除后等局部组织严重缺损的患者提供修复皮肤。