三、临床应用

（一）减少骨相关事件

对于已经发生脊柱转移的癌症患者，其中的一个主要临床症状就是疼痛。癌症转移到骨骼后通过释放前列腺素、缓激肽P物质及组胺而产生疼痛。肿瘤生长的周围组织还可造成骨膜的伸长和病理性骨折。脊柱转移的疼痛是非常强烈的，轻症需服用非甾体解热镇痛药和阿片类药物来缓解，重者则导致瘫痪。双膦酸盐在体内结合到矿物性的骨基质上，使破骨细胞很难辨认暴露的骨表面，并对破骨细胞有一定的毒性，这样能明显地减轻疼痛感并减少止痛药用量。2003年英国医学杂志发表了一篇综述分析了多种双膦酸盐（唑来膦酸、氯膦酸、帕米膦酸二钠、依曲膦酸）对骨相关事件发生率的作用。通过30项符合入选标准的研究得出结论：与安慰剂相比，双膦酸盐降低了脊柱骨折、非脊柱骨折、联合骨折、放疗需求及高钙血症的发生，但没有减少矫形外科手术或脊髓压缩的发生。共有10项研究记录了双膦酸盐与对照组比较的患者发生首次骨骼相关事件的时间，其中8项表明，静脉注射双膦酸盐可延迟首次骨相关事件发生时间。

（二）高钙血症

高钙血症是一种常见的恶性肿瘤代谢系统的并发症。可出现恶心、呕吐、意识错乱、食欲减退、多饮烦渴、多尿等症状。大约15%的晚期癌症患者在疾病的某个阶段会表现出高钙血症，多见于多发性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌和食管癌。其预后差，中位生存期为10～12周。高钙血症根据其发生机制可分为体液相关性（由于甲状旁腺激素相关肽升高所致）及溶骨性（骨转移所致）。双膦酸盐对溶骨性高钙血症的疗效较好。其中，第三代双膦酸盐对体液相关性高钙血症疗效较一、二代好。静脉推注双膦酸盐联合水化是目前治疗高钙血症的标准方案。大约90%的患者可以恢复正常的血钙水平，并缓解症状、改善生存质量。应用唑来膦酸盐比帕米膦酸盐起效迅速，维持正常血钙水平时间更长。Maiorl等报道帕米膦酸钠对高钙血症的疗效为69.7%，其中伴有骨转移者80%，无骨转移者61%，唑来膦酸盐则无上述差别。(https://www.daowen.com)

（三）预防骨转移的辅助治疗

关于双膦酸盐预防骨转移的研究多以口服氯屈膦酸钠为对象。英国Trevor和Powels一项研究显示，氯膦酸二钠用于原发性乳腺癌手术患者可减少骨转移的发生，并可明显降低病死率。尽管样本量及随访时间有待进一步扩大及延长，但这是迄今为止唯一在术后辅助治疗能显著降低病死率的双膦酸盐类药物。而Saartos等的研究显示，服用氯屈膦酸钠1600mg/d治疗淋巴结阳性乳腺癌共3年，骨转移发生率与对照组相似，而其他部位的转移较对照组高，随访5～10年的结果显示无病生存率及总生存率低于对照组。但也有报道称静脉注射帕米膦酸钠可使淋巴结阳性乳腺癌术后骨转移发生率减少。

（四）副作用

双膦酸盐耐受性好，最常见的副作用包括流感样症状，例如：发热、关节痛、肌肉痛、骨痛、疲倦、贫血、恶心、呼吸困难和外周性水肿。不过这些表现都比较温和，且有自限性。Began等报道了10例癌症患者接受化疗后出现下颌骨坏死，其中6例为伴有骨转移的乳腺癌患者，然而他们都没有下颌骨转移的证据，均接受了双膦酸盐的治疗。因此，作者提出下颌骨坏死与双膦酸盐之间可能是否存在某种联系，尽管目前尚没有这方面的证据或试验数据。