一、概述
外伤性脊髓损伤所产生的永久效应会导致在运动、感觉、自律反应以及反射通路方面的变化。对于个体损伤的严重程度主要取决于脊髓损伤的节段和范围。神经元的凋亡和神经功能紊乱已被归隐于创伤后的脊髓物理以及生化方面的改变进程。尽管脊髓损伤对个体和社会产生了不良影响，但现在还是没有任何有效的措施来克服。
脊髓损伤病理学的后遗症是两个相互关联的机制作用的结果，即原发性和继发性损伤，这能导致永久的神经功能缺陷。原发性损伤来源于创伤当时作用于脊髓的机械力。组织坏死和功能丧失是神经元和胶质细胞被脊髓物理形变直接损伤的结果。尽量减轻原发性脊髓损伤只能通过预防损伤来达成。在原发性损伤之后，各种复杂的病理生理以及生化反应被激活了，这会对神经结构产生有害的影响，这些反应统称为继发性损伤。继发性损伤一般在原发性损伤之后几分钟到几小时之内发生，而且被损伤组织的区域也会扩展到远离初始受损节段的区域。这些时间依赖的生化反应限制了恢复过程的潜力，例如神经再生与神经移植，并且最终使得功能损失更加恶化。降低脊髓创伤的继发性损伤可以减少在初始损伤后的组织坏死和功能衰退。对继发性损伤的机制和效应的理解对于设计出可以最终改善脊髓损伤病患预后的干预措施具有极其重要的意义。尽管已经有了来自于实验室研究的相当鼓舞人心和有前途的研究结果，但本节还是聚焦于目前已经在临床上应用的可行的药物治疗手段。下面将会讨论三方面的问题：初始的复苏、血栓栓塞性疾病、减轻继发性损伤。
（一）复苏
低血压是在创伤的情况下由于全身血容量不足导致的最常见结果。然而，在一个罹患急性脊髓损伤的患者，低血压也可能是由于外伤性的交感神经损伤和外周肌肉及血管舒缩调节的缺失造成的。这些临床表现绝大多数发生于T6水平以上的完全损伤。现在已经充分认识到了系统性低血压在颅脑外伤中可以导致更差的预后，虽然这种机制还没有正式在人类中进行研究过，但已有急性脊髓损伤动物实验的数据证实了相同的变化。临床数据提示，如果平均动脉压能保持或高于85mmHg则预后比较良好。尽管没有特定的实验比较不同的治疗方式，但一个综合的指南已在拟订：初期的复苏应该包括静脉内输注晶体溶液；如果低血压持续存在，则应该增加胶体溶液（血液、白蛋白或人工合成制品）。如果患者血容量正常又有低血压，则需要增加血管活性药，首先是强心药，然后是α-拮抗剂。
（二）血栓栓塞
深静脉血栓栓塞和肺栓塞是脊髓损伤常见的后遗症，也是致残和致死的重要原因。由于治疗方式以及诊断试验的多样性使得真实的发生率很难推断。早期数据来源于没有接受预防措施的患者，这些数据提示血栓栓塞性疾病的发生率高达100％。然而，即使采用常规的预防措施，血栓栓塞的发生率依然很高，为9％～30％。
已经有了很多研究各种不同预防措施的临床实验。旋转床和小剂量肝素已经得到普遍且有效的使用。Green和他的同事们宣布相对于小剂量肝素而言，使用校正剂量肝素治疗，虽然有更高的出血性并发症发生率，但能得到更低的深静脉血栓发病率。Merli和他的同仁们认为增加体外刺激装置，例如电力和机械装置，相对于单独应用小剂量肝素而言，同样可以降低深静脉血栓的发生率。气动压缩软管（长筒袜）已经在一项包括428个病例的多变量分析研究中被证实有效。最近，低分子量肝素在预防血栓栓塞治疗上也开始普及，似乎能够取得相同或更好的保护性效应，并且降低了出血性并发症的风险。最近的一篇文献综述认为，预防性治疗措施是对经受脊髓损伤后继发严重的神经功能损害患者的一种标准化治疗。低分子肝素联合体外加压装置和旋转床可以使得深静脉血栓最大限度地减少，但仍然需要进一步的研究及观察。尽管脊髓损伤的人群显示了伤后一年仍有血栓栓塞事件的风险增加，绝大多数的研究都认为在伤后最初的3个月时间后血栓的发生率会下降。因此，建议患者在起初3个月还是应该维持预防措施。
（三）继发性损伤
现在已经有很多学者在进行药理学治疗策略的研究，目标就是减轻继发性损伤的有害作用，从而将与外伤性脊髓损伤相关的功能障碍减到最少。以下将讨论现在的临床实验中应用的药物治疗方法。(https://www.daowen.com)
1.甲基强的松龙：甲基强的松龙简称甲强龙。无论在动物模型还是人类中都被广泛研究，而且在外伤性脊髓损伤治疗上有着最为广泛的临床应用。然而，在过去的几年里它的应用成为了一个热点争辩的主题。甲强龙是一种高度亲脂性的糖皮质激素，可保护脊髓避免继发性损伤。长久以来大家已经知道在外伤性脊髓损伤的老鼠模型中要求应用大剂量的甲强龙（至少30mg/kg）来取得有益的效应。这个剂量已经远远超过了激活皮质类固醇受体所需要的剂量，这也说明了甲强龙的作用机制不一定和它的皮质类固醇效应有关。有一个机制被提出，就是甲强龙的抗氧化性能，这种作用可以保护神经元、轴突、髓鞘以及各种各样的亚细胞器，例如线粒体和细胞核的膜脂。甲强龙也被认为可以清除脂质过氧化自由基，抑制脂质过氧化反应，从而减轻继发性损害的严重程度。这些效应通过甲强龙应用后的不同时间段里减少脂质过氧化反应而被证实多次。尽管甲强龙已在实验中证实可以使各种各样的继发性损害得到改善，但由于在很多动物研究中应用甲强龙无益于功能恢复，所以它在功能康复方面是否有益依然存在争议。另外，也有和应用大剂量甲强龙有关的问题，包括高糖血症、感染以及急性皮质类固醇心脏病。
这种治疗在人类应用的潜力导致了美国国立急性脊髓损伤研究会的发展。最初的NASCIS Ⅰ期试验比较了使用100mg甲强龙和1000mg甲强龙10天以上的区别；没有安慰剂组。这是一项开始于受伤后48h以内的病例对照研究。分别在伤后6周和6个月的时候观察预后，发现两组之间无差异。应当注意到大多数患者都被登记到48h治疗时间窗之后那一组中，那样甲强龙剂量越高的一组就会有越高的伤口感染率。再进一步回顾动物实验文献，可以发现甲强龙剂量太低，因此在随后的试验中进行了校正。NASCIS Ⅰ期实验是一项自1985年到1988年的随机的、前瞻性的、双盲多中心实验。该实验中的患者分别使用了甲强龙、纳洛酮和安慰剂。所有的患者都伴有脊髓损伤，并在伤后12h之内随机分组。观察病例组在15min之内接受甲强龙30mg/kg，接下来的45min暂停，然后在剩余的23h之内接受甲强龙5.4mg/（kg·h）。这项实验的主要结果是阴性的，然而基于亚组的事后比较分析，这项治疗在北美地区对于能够在伤后8h之内接受第一次剂量甲强龙的患者已经广泛应用。1997年，美国国立急性脊髓损伤研究会的研究者们报道了他们的第三次随机试验。这项研究始于1991年结束于1995年。患者们接受甲强龙治疗或者应用甲磺酸替拉扎特治疗24h或48h。甲强龙组接受了与NASCIS Ⅱ期实验中相同的剂量，而甲磺酸替拉扎特组则每6h给予2.5mg/kg持续48h。应当指出，甲磺酸替拉扎特组也接受了甲强龙30mg/kg的最初剂量。因为研究者们认为他们的前期试验已经提供了足够证据去保证所有的患者使用甲强龙，所以也就没有设立对照组。结论认为，甲强龙治疗应该在急性脊髓损伤后持续48h，除非治疗是在伤后最初的3h之内开始，那么可以将治疗时间缩短至24h，这个规则又一次被大量认可。然而，因为在48h治疗组里较高的药物不良事件以及严重败血症和肺炎的发生率，一些学者开始持更加批判性的观点。
另外，还有两个针对甲强龙应用于急性脊髓损伤的前瞻性研究和几个回顾性研究。除了日本学者的研究之外（其中有一些对于随机化的关注），这些研究认为在急性脊髓损伤中使用甲强龙并无明显益处。NASCIS的研究者们指出他们的计划并不是要坚持赞成这些研究，因为这可能对结果产生负面影响。那些批评NASCIS研究的学者们对此研究的临床改善、亚组分析、药物治疗的潜在并发症、不同治疗组之间的偏差都提出了质疑。在急性脊髓损伤治疗中应用甲强龙的争论已经形成了一个指南，该指南已经由美国神经外科联合会以及加拿大神经外科联合会公布。指南建议甲强龙应该被当作是一个“治疗的选择”而不是“标准的治疗”或是“治疗准则”。然而，考虑到这一争论可能引起一些法律上的诉讼问题，学者们更是努力去回顾那些有效的文献以尽量统一他们的意见，目的是使治疗能够建立在科学评价的基础之上而不是来自同行的压力或是对于诉讼的恐惧。
2.单唾液酸四己糖神经节苷脂钠盐（GM-1神经节苷脂）：神经节苷脂是在大神经元细胞膜中发现的复杂糖脂。有些实验研究提示的改进的神经元存活数以及轴突再生直接催生了关于GM-1的马里兰临床研究。这是一个小规模（N=34）、随机的、双盲、设置安慰剂对照组的临床实验，涉及病例都是罹患急性颈椎或胸椎脊髓损伤的患者。治疗（每天100mgGM-1）开始于受伤后第一个72h之内并且持续18～32天。经过一年的随访，治疗组与对照组相比，取得了非常明显的功能改善。这又直接催生了更大规模的随机试验，即Sygen GM-1研究。这宗临床试验登记了从1992—1997年来自于28个不同的研究中心将近800个病例。病例随机分为接受安慰剂组、小剂量GM-1组或大剂量GM-1组。在26周临床试验的终点时，各组之间没有明显差异；然而，其中高剂量GM-1组有取得更快康复的趋势。在这两个临床实验中，所有患者都接受了甲强龙治疗。在第一宗试验中，患者在入院时先给予250mg甲强龙，接下来每6h给予125mg剂量，最多使用72h。在第二宗试验中，根据NASCIS Ⅱ期试验，应用了更高剂量的甲强龙。这使得在第二宗试验中两种削弱效应的可能性增加：第一，试验中无法观察到真正由GM-1治疗获得的疗效；第二，GM-1与甲强龙之间可能存在一种未知的、有毒害作用的相互作用，这种作用可能随着类固醇激素剂量增加而更加明显。GM-1目前还没有在急性脊髓损伤中应用。
3.促甲状腺素释放因子：促甲状腺素释放因子（TRH）已经在实验中显示出可能在神经外伤治疗方面产生诸多益处。因此设计了一个包括20个患者的小型临床试验用来评价其临床效果。患者用随机盲法分为安慰剂组或TRH组，一次给予0.2mg/kg，随后6h内持续给予0.2mg/（kg·h）。从治疗上没有发生不良反应。在不完全损伤的病例中，治疗组在早期显示出了有益的效果，但在一年的时间点时患者退出试验故而不能得出任何结论。尽管患者人数很少，但在脊髓完全损伤的患者中没有发现差异。
4.尼莫地平：尼莫地平是一种钙离子通道阻滞剂，法国的一宗临床试验研究了尼莫地平和甲强龙。甲强龙组患者按照NASCIS Ⅱ期准则治疗，而尼莫地平组先接受0.015mg/（kg·h）治疗2h，然后0.03mg/（kg·h）持续7天。另两组分别是联合治疗组与安慰剂组。在一年时，这些组别之间没有差异。由于病例总数只有106例，研究者推测这个结论可能受2型误差的影响。
5.CETHRIN：Cethrin是由BioA-xone公司开发生产的一种针对Rho蛋白与血纤蛋白黏合剂一起传输的重组拮抗剂。Rho是一种可以影响神经细胞对生长抑制蛋白反应的小分子三磷酸鸟苷酶的信号蛋白。此外，Rho/Rho激酶通路表达在脊髓损伤后升高，导致了细胞凋亡的增加。目前对于该药物刚起步的临床试验是一项针对急性完全性颈椎或胸椎脊髓损伤患者的非随机、非对照的Ⅰ/Ⅱa期试验。在进行外科稳定手术的同时给予药物，必须在受伤后7天之内给予，并且要求直接应用到覆盖损伤区域的硬膜囊。预期的入选人数有38个病例。主要结果是安全的，并有一些药代动力学的数据。
6.PROCORD法：在创伤后中枢神经系统内巨噬细胞渗透能力以及活力下降被认为是造成在中枢神经系统和外周神经系统之间神经再生的不一致的原因。Procord就是一种由Proneuron生物技术公司设计的一种用以处理这种缺陷的实验性疗法。这种方法要求“激活”患者自身的巨噬细胞，可以通过取自患者手臂的皮肤样本来培育这些巨噬细胞。这个步骤需在一个专用的中心实验室里进行，周期不到36h。这些“活化的巨噬细胞”被直接移植到脊髓内部受伤区域以下水平，通过六点注射来完成。目前在进行的Ⅱ期随机开放性试验选择了美国和以色列地区罹患C5-T11外伤性损伤的ASIA评级A级的患者。研究者们计划招募61例患者并且按照2∶1的比例随机分组便于治疗。所有的患者会在伤后14天内接受治疗，而且必须在MRI扫描中可以看到明显的脊髓损伤的影像学表现。主要结果将在接受治疗一年时用ASIA分级来评估，同时将运动/感觉评分和膀胱/直肠功能作为次要结果。
7.二甲胺四环素：二甲胺四环素是一种四环素衍生物，在临床中广泛应用于一些慢性疾病的治疗，比如痤疮、酒渣鼻和慢性牙周炎。它有着良好的安全性，而且耐受性良好。已有许多实验性研究证实了该药物具有神经保护作用以及抗凋亡作用。在动物实验中，二甲胺四环素被证实可以改善后肢功能并且减少受损伤区域的组织坏死。这些数据已经得到其他一些实验室的确认，并且直接催生了加拿大亚伯达的卡尔加里大学开始启动一宗小型、盲法、随机、设置对照的初步研究。