三、讨论

精神分裂症是一种以高复发为主要特征的慢性精神类疾病，疾病复发不仅可导致患者脑器质性的改变和治疗应答率的下降，而且严重地损害了患者的社会功能，加重家庭和社会的经济负担。目前，长效针剂已被证实可以提高用药的依从性、减少治疗的中断、提高临床缓解率并显著降低复发率。但是，由于我国精神分裂症患者应用长效针剂治疗的比例较低，许多临床医师对长效抗精神病药的使用经验相对不足，并对长效针剂的用药安全性心存顾虑。我们的研究探讨影响棕榈酸帕利哌酮注射液依从性的主要因素，以期提高长效针剂的合理用药水平。

本研究中共156例患者在临床研究中接受了棕榈酸帕利哌酮注射液治疗，64.1％（100/156）的患者完成了1年的随访观察，该数据高于国内的调查结果，说明长效针剂可以提高患者的用药依从性，减少治疗中断。通过Cox回归分析，我们发现与棕榈酸帕利哌酮注射液中断治疗密切相关的因素，包括性别、第3针剂量、急性期疗效和静坐不能等副反应。在性别方面，女性与中断治疗的风险密切相关，女性中断治疗的风险是男性的2.639倍（HR=2.639，P=0.002）。究其原因，一方面因为女性不是家庭的主要劳动力和经济来源，家庭对其疾病的重视程度往往不够，也易受经济条件限制而中断用药；另一方面则与女性高催乳素血症导致的溢乳和停经有关，研究过程中溢乳和停经等催乳素相关不良事件发生率为30.8％。通常抗精神病药导致的高催乳素血症在经历上升期后会逐渐平稳甚至有所下降，患者会经历一个逐步耐受的过程。本研究中催乳素相关不良事件自行缓解的患者占41.7％。对于催乳素相关不良事件持续存在的患者，合并使用阿立哌唑是很好的处理方法，因为阿立哌唑对D2受体有极高的亲和力，同时对D2受体具有部分激动的药物特性。在D2受体被过度拮抗的情况下，阿立哌唑可以竞争性地结合结节漏斗区的D2受体并发挥激动作用，从而降低催乳素水平并缓解溢乳和停经等症状。本研究中14例患者合并使用阿立哌唑，其中11例患者溢乳、停经等症状明显缓解。对于催乳素相关不良事件自行缓解的患者和合并阿立哌唑缓解的患者，我们未检测催乳素的变化情况，这也是本研究的不足之处。

此外，注射第3针时患者的PANSS减分值和第3针的注射剂量也是中断治疗重要的预测因素。本研究显示，注射第3针时患者PANSS评分每减少1分，则中断治疗的风险降低4.3％（HR=0.957，P=0.012）。因为治疗早期PANSS减分越多说明药物疗效越好或者患者对药物敏感，因而不容易治疗脱落；提示应重视患者早期的症状改善，这不仅可以预示长期的症状改善，而且对治疗的依从性也有重要影响，我们的研究结果与既往的研究结果一致。通过对药物剂量的探索，我们发现第3针的注射剂量越高，患者越容易中断治疗：平均剂量每增加1 mg，中断治疗的风险上升3.1％（HR=1.031，P＜0.01）。其中一部分原因是患者对棕榈酸帕利哌酮注射液的早期疗效不佳，需要加大注射剂以控制丰富的精神症状，但由于患者对药物不敏感因而治疗后期容易脱落；但也有一部分患者存在注射剂量过大引起静坐不能发生的风险增高。需要注意的是，静坐不能的症状与精神分裂症、焦虑症和双相障碍的症状存在相似或重叠之处，这使得药物所致的静坐不能与精神疾病本身的症状的鉴别存在困难，甚至让部分医生误以为是症状恶化而加大药物剂量。对于发生静坐不能的患者，需要充分了解这类患者可能存在的内在躁动不安感，及时进行相应的药物干预。(https://www.daowen.com)

短期使用苯二氮䓬类药和米氮平可有效改善静坐不能的症状，但本研究中镇静催眠类药物主要用于控制兴奋激越和失眠，而用于缓解静坐不能症状的患者只占1/4，故Cox回归中并未发现镇静催眠药能够影响结局事件的发生。尽管如此，我们的研究进一步发现，使用普萘洛尔的患者中断治疗的风险增加（HR=0.180，P=0.002），而不合并使用普萘洛尔的患者中断治疗的风险则较低。这是因为使用普萘洛尔的患者其静坐不能副反应明显，而普萘洛尔的抗焦虑作用又不显著，所以患者容易中断治疗。我们的研究结果与关于普萘洛尔的Meta分析的研究结果一致。

本研究有诸多不足之处：在分析关于用药不依从的因素时，纳入分析的因素不够全面；催乳素、雌激素、血液和肝脏生化检查等实验室检查数据不全。此外，患者的随访工作有待进一步加强，通过电话和邮件问询得到的结果可能存在偏倚。

总之，上述结果为我们使用棕榈酸帕利哌酮注射液提供了重要的临床参考价值。由于长效剂型的特点，我们尤其应警惕剂量过大导致的副反应，并采取有效的干预措施才能使患者顺利度过急性期用药阶段，从而更有利其在长期治疗过程中发挥维持治疗和预防复发的作用。