艾滋病合并肿瘤分子病理学研究及其生物标志物
与正常人群相比，HIV阳性的患者更容易并发肿瘤。卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、侵袭性宫颈癌定义为艾滋病定义性肿瘤。卡波西肉瘤是一种多灶性血管增生性软组织肉瘤，与人疱疹病毒8（HHV-8）感染有关，累及皮肤和黏膜。在潜伏期，HHV-8基因产生大量诱导或维持KS损伤的蛋白质，包括K12、K13/病毒FADD样干扰素转换酶抑制蛋白（VFLIP）、vCyclin和调节细胞转录的LANA-1，HHV-8 LANA-1的阳性免疫染色具有很高的敏感性和特异性，是诊断KS的一种可靠且经济有效的方法。KS细胞可产生血管生长因子和细胞因子，如成纤维细胞生长因子（FGFs）、TNF-α、IL-10、IL-6、Tat蛋白（TAT）等，并表达多种细胞因子的高亲和力受体，KS患者体内IL-1、IL-6和TNF-α水平升高。循环miR-375被确定为活动性KS的潜在标志物，可能在HIV/HHV-8感染患者中具有预后价值。
EBV是第一个报道编码microRNA（miRNA）的病毒，最近的研究表明，这些EBV编码的miRNA有助于B细胞转化和淋巴瘤发生。miR-BART在B细胞淋巴瘤进展中也起着至关重要的作用，MiR-BART3、miR-BART9和miR-BART17-5p抑制DLBCL中BCL6表达。环状RNA（circRNA）越来越被认为是淋巴瘤病理过程的调节剂，circRNA可以通过海绵作用靶向结合miRNA或调节其靶基因，分别作为癌基因或肿瘤抑制因子发挥作用。circEAF2对肿瘤的抑制作用，有可能作为DLBCL预后良好的生物标志物。LncSMAD5-AS1通过海绵作用吸附miR-135b-5p，上调APC表达并灭活经典Wnt/β-连环蛋白途径来抑制DLBCL增殖，这表明SMAD5-AS1可能作为DLBCL的潜在生物标志物和治疗靶点。
宫颈癌是一种由于持续感染高危人乳头瘤病毒（hr HPV）类型而发展的疾病，宫颈癌致癌过程的启动和介导是通过上调HPV E6/E7癌蛋白来实现的，E6和E7蛋白涉及癌细胞的增殖和存活，可以作为HIV相关宫颈癌的标志物。Ki-67是细胞增殖标志物，Ki-67检测到一种核抗原，该抗原仅存在于增殖细胞中，但在静息细胞中不存在，可用于确认宫颈癌和CIN分级的诊断。P16蛋白是一种细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependent kinase，CDK）抑制剂，具有特定的生物标志物功能，可用于鉴定鳞状和腺体发育异常的宫颈上皮，有研究表明P16蛋白过度表达或是CINII更严重的标志。在HIV相关宫颈癌的诊断中，Ki67和P16的联用要比单独使用一个的效果要好。细胞角蛋白17（CK17），不表达在成熟细胞上，例如宫颈腺上皮细胞、鳞状细胞或成熟鳞状化生细胞，其对未成熟的化生细胞和储备细胞具有特异性，可作为未成熟细胞的生物学标志物。CK17抗体用于区分未成熟鳞状化CIN和高级别CIN和高级别CIN细胞（CINⅢ）。由P53基因编码的P53蛋白对控制细胞增殖和凋亡发挥着重要作用，P53基因的突变与肿瘤侵袭密切相关，外泌体miR-30 d-5p和let-7 d-3p是宫颈癌及其前体非侵入性筛查的有价值的诊断生物标志物。
流行病学研究表明，HIV阳性患者发生肾脏疾病如艾滋病合并肾病、非塌陷局灶节段性肾小球硬化、免疫复合肾病、共病肾病和长期接受抗逆转录病毒治疗导致的肾脏损伤的风险显著增加。与普通肾细胞癌相比，艾滋病合并肾癌由于缺乏分子标志物，晚期预后差，早期难以发现，且在HIV阳性人群中RCC的发病率高于非HIV人群。在7项基于人群的艾滋病合并癌症研究的大型荟萃分析中，涉及超过40万HIV阳性患者，Grulich报告了HIV阳性人群中RCC的标准化发病率为1.50。作为一种异质性疾病，艾滋病合并肾癌的发生与遗传改变以及表观遗传途径的失调有关。基因组分析产生了数以百万计的蛋白质编码转录本和非编码RNA，它们参与了几乎所有的癌症细胞过程，这表明在肾癌中，不同基因组改变的光谱可以定义肾癌亚型。
上海市公共卫生临床中心从2014年3月至2019年6月期间共收治了4 027例HIV阳性患者，确诊RCC患者为18例，我们对纳入的18位艾滋病合并肾癌患者的临床基线资料进行统计分析（表5-2），发现其OS持续时间中位数为18.50个月；同时，无梅毒/高血压/冠心病/糖尿病/肝炎患者的OS（30.92±19.53个月）长于存在并发症患者的OS（8.40±3.29个月）（P=0.023）；采用开放根治性手术方法患者的OS（31.08±19.31个月）要长于腹腔镜根治性手术方法患者的OS（8.00±3.74个月）（P=0.019）。RNA测序分析结果显示：通过与癌旁组织比较，在艾滋病合并肾癌组织中发现了2 460 mRNAs的表达水平变化超过2.0倍（P≤0.05）。此外，我们鉴定出555个基因表达水平发生了5.0倍变化（P≤0.05），RTqPCR证实了KISS1R、CAIX和NPTX2 mRNA表达水平在艾滋病合并肾癌中特别增加，而UMOD和TMEM213 mRNA在大多数情况下降低，这些发现与普通人群肾癌相似。然后利用STRING数据库进行蛋白-蛋白相互作用（PPI），LncRNA-mRNA调节网络和信号通路分析：对差异表达的mRNA进行GO富集分析，发现以下通路：vascular endothelial growth factor-activated receptor activity，IgG binding and lipopolysaccharide receptor activity。同时我们也分析了从2010年到2017年上海市公共卫生临床中心收治的50名艾滋病合并肺癌患者（表5-3），我们发现Ⅲ～Ⅳ期艾滋病合并肺癌患者（10.57±2.15个月）和Ⅰ～Ⅱ期（20.17±3.25个月）的生存期存在显著差异。我们在艾滋病合并肺癌中鉴定了758个差异表达基因。SIX1和TFAP2A的表达水平在艾滋病合并肺癌中特别增加，并且与低分化肿瘤组织相关，由此可见，这些肿瘤生物标志物如KISS1R、CAIX、NPTX2、SIX1和TFAP2A等可能有助于从HIV患者中筛查患有或将患艾滋病合并肾癌或肺癌患者。
表5-2 艾滋病合并肾癌患者的临床病理特征
（续 表）(https://www.daowen.com)
注：*吸烟（-），从未吸烟；＆并发症（-），无梅毒/高血压/冠心病/糖尿病/乙肝的患者；#，根据HIV合并肾癌的病理类型的配对比较分析，组间生存结果无明显差异。*，根据配对比较分析，组间生存结果有显著差异。
表5-3 艾滋病合并肺癌患者的临床病理特征
（续 表）
注：＊吸烟（-），从未吸烟；＆并发症（-），无结核病/梅毒/高血压/肺气肿/慢性阻塞性肺病/冠心病的患者；#，通过配对比较分析，AC和SCLC（P=0.034），或SCC和SCLC肿瘤（P=0.024）之间的生存结果有显著差异。
（刘杉杉、李海聪、白智慧、张欣撰写，汪进、沈银忠审阅）