一、病因
按病因学分类，骨关节炎有原发性和继发性两种。原发性骨关节炎为病因不明者；继发性骨关节炎则继发于某种明确的原因。但有时原发性与继发性骨关节炎很难截然区分。
继发性膝关节骨关节炎的病因如下。
（1）外伤性。
（2）先天性或遗传性。
①局部因素：肥胖，下肢不等长。内翻或外翻畸形，过度活动综合征，脊柱侧弯。
②全身性因素。
a.骨发育不良。
b.代谢性疾病：血色病，褐黄病，戈谢（Gaucher）病，血红蛋白病，Ehlers-Danlos病，Morguio病。
c.钙沉积病：焦磷酸钙沉积症，羟磷灰石沉积病，破坏性关节病。
（3）其他骨和关节疾病：无菌性骨坏死，感染性关节炎，类风湿关节炎，痛风，骨硬化症，骨软骨炎，化脓性和结核性关节炎。
（4）其他疾病。
①内分泌病：糖尿病，肢端肥大症，甲状腺功能亢进症，甲状旁腺功能亢进症。
②神经病性关节病（Charcot关节）。
③其他：冻疮，大骨节病。(https://www.daowen.com)
（一）年龄
在所有原发性膝关节骨关节炎发病的危险因素中，年龄是较明显的危险因素之一。本病患病率随年龄增长而增高，其具体机制可能包括两方面：首先，人到中年以后，肌肉的功能逐渐减退，加上外周神经系统功能减低、反射减弱，神经传导时间延长，导致神经和肌肉运动不协调，容易引起关节损伤。其次，骨和关节软骨组织与人体其他组织和器官一样，随着年龄的增长，骨的无机物含量进行性增高，如青年人为50%，而中年人和老年人分别增加到66%和80%。无机物含量越高，骨骼的弹性和韧性越差。另外，随年龄增长，供应关节的血流减少，软骨因营养减少而变薄，软骨基质减少而发生纤维化，骨与软骨连接区的重建率下降，负重分布发生改变，原来不负重的软骨区域可能转向需承受较多压力。一旦机械力超过关节软骨的承受能力，胶原蛋白基质发生破坏，软骨细胞损伤，释放降解酶而导致软骨丧失。通过动物实验发现，单独阻断下肢传入神经或单独切断膝关节十字韧带，可引发轻度骨关节炎，如同时阻断传入神经和切断十字韧带，则发生快速而严重的关节软骨破坏。
（二）损伤和过度使用
大多数的急性膝关节损伤包括交叉韧带和半月板撕裂是膝关节骨关节炎的常见病因。半月板切除后的人中高达89%出现骨关节炎改变。绝大多数前交叉韧带完全破裂的人可发生膝关节骨关节炎。骨关节炎与多种体育运动包括马拉松运动、足球运动等相关。
正常关节软骨光滑，富有弹性和耐磨的特性，以及一些特有的机械性能，这使它在关节内具有传导载荷、吸收振荡及润滑关节等功能。正常软骨基质中的胶原纤维排列规则，由软骨下骨板骨小梁的胶原纤维合成的小纤维素呈垂直走向表面，在移行层内呈喷射状向四周扩散斜行进入表层，转而与关节面平行走行并与骨膜纤维相连，形成一种拱形纤维网状结构和薄壳结构，软骨细胞则顺胶原纤维方向被包埋于其间并受到保护。这种结构使关节软骨对撕拉力耐受性很强，但对反复冲击性负荷十分敏感。因此，某些职业劳动、剧烈运动、膝内翻或外翻畸形和骨折复位不佳等可使整个关节或关节局部形成过高的压力，这种负载一方面可破坏软骨基质的拱形纤维网状结构和薄壳，进而破坏软骨细胞，使软骨细胞发生退变，而退变的细胞又使基质合成减少，更加剧了软骨细胞的破坏，形成恶性循环。另一方面，负荷造成的软骨微损伤能加速钙化软骨的重建，软骨非钙化带随反复的微损伤而越来越薄，失去了软骨的部分功能。此外，过量的负荷引起软骨下骨板骨小梁微骨折，虽然以后可经骨痂形成和重建而愈合，但重建的骨小梁一般比正常骨小梁僵硬，对冲击力的承受性差，容易在负荷下变形，使上下关节面相互接触面积减少，致使作用力集中于软骨内某些部位，使软骨更易受破坏。在毫无准备的情况下，即使看来是很轻微的负荷，如楼梯踏空也可引起关节损伤，而成为“原发性”膝关节骨关节炎的主要致病原因。这是因为从冲击负荷至神经肌肉反应的时间大约需1/1000 s，意外的负荷使神经和肌肉没有足够的时间去激活防护性反射，在这种情况下，负荷可能传至关节而导致损伤。另外，负重关节的支持结构如韧带、肌腱或半月板有损伤者，或随年龄出现肌萎缩者，即使不从事增加负重关节紧张性的运动，也会因关节保护功能减退或丧失而易发生骨关节炎。最近的研究提示，股四头肌无力可能是发生膝关节骨关节炎的危险因素，股四头肌无力可引起膝关节减震能力差和稳定性差，继而诱发膝关节骨关节炎。
（三）肥胖
早在20世纪30年代就有人注意到肥胖者有发生膝关节骨关节炎的倾向。国外文献报道，肥胖患者膝关节骨关节炎发生率为12%～43%，而膝关节骨关节炎患者伴发肥胖者占12%～45%。有人收集了膝关节骨关节炎患者发生病变以前30多年的材料，发现37岁时超过标准体重20%的男性，患膝关节骨关节炎的危险性比标准体重者高1.5倍；而37岁时超过标准体重20%的女性，患膝关节骨关节炎的危险性比标准体重者高2.1倍。以后的36年中60%的超重者发生膝关节骨关节炎，患严重膝关节骨关节炎的危险性在男性增加到1.9倍，在女性增加到3.2倍。体重负荷主要集中于膝关节内侧软骨，这正好也是大多数肥胖者发生膝关节骨关节炎的常见部位，提示肥胖可能是严重膝关节骨关节炎较重要的危险因素。肥胖引起膝关节骨关节炎的原因，除了因过多的体重增加关节负重外，还与肥胖引起的姿势、步态及运动习惯的改变均有关。
（四）遗传
遗传因素对膝关节骨关节炎的影响可能包括先天性结构异常和缺陷，软骨或骨代谢的异常，肥胖和骨质疏松症等。对软骨的主要成分——胶原蛋白与遗传因素关系的研究也支持膝关节骨关节炎发病与遗传因素有关。Palotie等对限制性内切酶和限制片段长度的多态性研究发现，某些家族性骨关节炎与第12号染色体长臂上的Ⅱ型胶原蛋白编码基因COL2A1的异常相关，其编码α1（Ⅱ）链519位上一个碱基发生突变，精氨酸的密码子被半胱氨酸的密码子所代替。后来，Bleasel等又发现其外显子11的第75位上发生一个同样的碱基突变，推测COL2A1基因突变可能与胞嘧啶-鸟嘌呤这一对碱基的高变性有关。最近的一些资料表明，维生素D受体基因多态性与骨质疏松症及与过早发生的膝关节骨关节炎相关。但也有研究结论与此相反，这些研究者认为该基因的多态位点对骨关节炎发病有保护作用。最近对聚合素的研究未发现原发性膝关节骨关节炎有明显的遗传学异常。
（五）其他因素
1.软骨基质改变 血色病、褐黄病、Wilson病、痛风性关节炎和二羟焦磷酸钙沉积病患者，分别由于含铁血黄素、马尿酸聚合物、铜、尿酸盐晶体和二羟焦磷酸钙晶体在软骨基质内沉着，直接或者通过增加基质硬度间接损伤软骨细胞。但异物沉积前是否有基质的生物化学或物理化学方面的改变尚不清楚。
2.骨内压升高 正常情况下，骨内和软组织内的血液循环系统之间保持着一种动态平衡，当各种原因引起骨内静脉回流受阻，动脉血流入过多，或关节内压明显上升时，均可引起骨内压升高，进而影响骨组织血液供应，导致关节软骨发生退行性变。
3.性激素 动物实验发现，鼠的自发缓解性骨关节炎模型发现，应用雌激素可缓解骨关节炎症状。50岁以上的妇女比年龄相仿的男性发生膝关节骨关节炎的概率高。流行病学研究显示，服用雌激素的妇女比不服用者发生膝关节骨关节炎少。最近的研究还发现，人类和数种动物的关节软骨中有雌激素受体，雌激素可能会影响调节软骨分解代谢和合成代谢的促炎症细胞因子和生长因子的水平。以上提示雌激素可能在膝关节骨关节炎的发病中发挥了作用。但也有一些研究得出相反的结论，如雌激素可使切除半月板的兔骨关节炎模型恶化；雌激素对症状性膝或髋关节骨关节炎没有作用或甚至使症状加重。
总之，膝关节骨关节炎病因迄今尚未阐明，其发病不是单一因素所致，可能为多因素作用的结果。