六、讨论
孕产期静脉血栓栓塞症（Venous Thromboembolism in Pregnancy and Puerperium，VTEP）是临床上产科并不少见的威胁母婴生命的严重并发症，其病情较为隐匿，发展迅速，如果不能早期发现并采取积极有效地治疗，病死率非常高。其主要包括深静脉血栓栓塞（Deep Vein Thrombosis，DVT）和肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE），根据文献统计显示，孕产期发生DVT妇女的数量是非妊娠妇女的4～5倍，有60%～80%的VTE是DVT，而因为DVT死亡的孕产妇占孕产妇总死亡率的9%，故VTE在孕产期内预防、早期诊断、及时治疗显得尤为重要。下肢深静脉血栓形成治疗中，以抗凝、手术取栓作为经典的方法仍为临床应用，近年来导管直接溶栓（Catheter Directed Thrombolysis，CDT）治疗的应用，大大改善了血管再通率以及血栓后综合征（Post-Thrombotic Syndrome，PTS）的发生率，显示出更好的临床效果。
（一）抗凝是治疗DVT的基础
抗凝治疗是下肢深静脉血栓患者的基础治疗。
根据不同治疗时期和目的，抗凝治疗可分为短期抗凝和长期抗凝。短期抗凝的目的是防止已经形成的血栓不断蔓延，临床上使用最多的药物是肝素。
1.肝素化合物
无论是应用依诺肝素还是普通肝素均不能通过胎盘屏障，不会增加胎儿畸形和出血的风险，是妊娠期对胎儿最安全的抗凝药物。虽然肝素对母体有一定的风险，如出血、血小板减少、骨质疏松等 。但有文献报道肝素所致的出血风险在正常人和妊娠妇女中并无显著差异。怀孕期间，肝素和低分子量肝素有较短的半衰期和低血浆浓度峰值，通常需要更高的剂量和更频繁的给药来维持有效浓度。
在历史上，肝素的持续静脉内注射是经典的短期抗凝治疗，但这一方法具有几个缺陷。
（1）持续使用肝素需要不断监测APTT等凝血指标，而APTT并没有统一试剂的标准，经常会出现治疗达标但效果不佳的情况。
（2）因为肝素的半衰期很短，需要持续地给药才能维持有效的药效浓度，患者不得不接受长达3、4天的持续药物注射，严重影响了生活质量。
（3）部分患者可出现肝素抵抗的情况，导致临床疗效降低，对于某些肾功能不全的患者，持续使用肝素也是不安全的；这都给患者和医师带来了很多麻烦。
低分子量肝素是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血药物，是普通肝素经过化学分离方法制备的一种短链制剂，平均分子量1～12 kD。
与普通肝素相比，其特点在于对Ⅹa和Ⅻa因子的抑制作用比对Ⅱa因子的抑制作用强，对血小板的影响小。
低分子量肝素的出现提供了较为理想的特点：①药物半衰期长，这样只需一天1～2次给药即可；②给药方式简便；③对凝血指标影响较小；④抗凝效果满意；⑤所引起的出血并发症少，一般无须监测抗凝活性。
目前，低分子量肝素已经被绝大部分医师所接受，成为短期治疗的首选药物。(https://www.daowen.com)
有研究表明，低分子量肝素在怀孕和非孕患者中使用，有比普通肝素更少的不良反应。包括出血风险较低，治疗效果更加稳定，肝素诱导性血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia）较少，并有较长半衰期 。对于剖宫产前12小时停用肝素或低分子量肝素的患者来说，肝素的应用非是硬膜外麻醉及腰麻的禁忌证，也不会增加剖宫时的出血，但它仍有可能导致脊柱血肿的形成，故对术前APTT延长或血浆肝素水平较高的患者，可在分娩时加用硫酸鱼精蛋预防出血。
MEDENOX研究显示，在全部1102例入选患者中，有的患者在第14天没有进行静脉造影或超声检查，有的患者的检查结果无法评价，这两类患者共计236例，因此，主要药效终点的资料仅包括其他的866例患者。到第14天，安慰剂组中静脉血栓栓塞的发生率为14.9%，依诺肝素40 mg治疗组中的发生率仅为5.5%，即相对危险性显著下降了63%（P＜0.001）。在同一时间点，安慰剂组中有3例患者发生了有临床症状的非致死性肺栓塞，与之相比，依诺肝素20 mg治疗组中同样的病例有1例。接受依诺肝素20 mg治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，其预后没有显示显著差异。共有4例患者发生了有临床症状的肺栓塞，其中有3例属于安慰剂组，有1例是依诺肝素20 mg治疗组。
仅仅使用低分子量肝素进行近期抗凝是不够的，在很多情况下，下肢深静脉血栓的危险因素是很难完全消除的，因此存在着远期复发的危险，也就相应地需要长期抗凝治疗。由于低分子量肝素价格较为昂贵，很难坚持长期使用，目前临床上主要是使用以华法林为代表的双香豆素类药物。
2.华法林
是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素K的作用。可以抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成。对血液中已有的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并无抵抗作用。因此，不能作为体外抗凝药使用，体内抗凝也须有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和维持时间亦较长。
华法林易通过胎盘并致畸胎。妊娠期使用本品可致“胎儿华法林综合征”，发生率可达5%～30%。表现为骨骺分离、鼻发育不全、视神经萎缩、智力迟钝，心、肝、脾、胃肠道、头部等畸形。故妊娠早期3个月禁用。少量华法林可由乳汁分泌，乳汁及婴儿血浆中药物浓度极低，对婴儿影响较小。因此，对于大多数需要长期应用抗凝治疗的怀孕妇女，建议应用依诺肝素替代华法林。遗传性易栓症孕妇以及心瓣膜病需要长期抗凝的患者应用华法林治疗时可给予小剂量肝素并接受严密的实验监控，从而根据不同的怀孕时期而决策最佳抗凝疗法。
抗凝治疗是具有一定的风险性的，其中包括肝素诱导的血小板减少，皮肤黏膜、消化道、尿道甚至颅内等部位的出血等等。这就使抗凝治疗常常处于两难的地步：如果药物剂量不足，则无法达到满意的治疗效果；而万一剂量超标，出血的风险就会大大增加，甚至还会危及生命。因此，正规、专业的抗凝治疗方案应当在一开始就由血管外科医师根据患者的个体情况（血栓危险因素、身体一般状况、生活习惯等）来制订。在抗凝过程中，血管外科医师还会根据患者情况检测凝血指标，并根据检查结果不断调整药物。
对于一般的下肢深静脉血栓患者，ACCP推荐长期抗凝3～6个月。对于某些存在凝血机制异常等高危因素的患者，则建议终身抗凝。对于存在抗凝风险的患者，则推荐其他治疗如下腔静脉滤器植入等。
3.新型抗血栓药物
几种针对凝血瀑布中某一环节的新型抗血栓药正在研发之中。目前已经有3种化合物被批准用于治疗肝素诱导的血小板减少症—heparinoiddanaparoid以及2种凝血酶的直接抑制剂—水蛭素和argatroban。另两类化合物已用于VTE患者的三期临床—合成的五糖类（Pentasaccharide）和Ximelagatran，这两种药物均不需监测出凝血指标，有替代现抗凝剂的可能。合成的五糖类只需每日1次皮下注射，目前正与UFH作治疗早期DVT以及肺栓塞的临床对照研究，其半衰期比LMWH长且似乎不产生肝素诱导的血小板减少症。另一种新型的合成五糖类半衰期更长，只需每周皮下注射1次，目前正评估其于VTE患者的院外长期治疗效果。大量临床随机对照研究显示五糖类在预防骨科大手术后DVT方面明显优于enoxaparin。Ximelagatran是口服制剂，目前正比较其与标准抗凝剂在预防骨科手术后DVT、治疗房颤以及在早期和长期治疗VTE中的疗效 。但是这些抗凝药物缺乏在孕产期应用的研究，并不适合在本组患者中使用。
（二）DVT治疗
在所有的DVT患者来说，治疗的目的有以下几个：①抑制血栓蔓延清除血栓；②保护静脉瓣膜预防和降低肺栓塞的发生率和死亡率；③预防肺动脉高压；④降低血栓复发与PTS的发生率。
但要达成以上目的在孕产妇又存在很多的困难：①药物要对胎儿无害；②避免药物导致流产；③避免放射线对胎儿损伤；④对产妇高危优先考虑产妇，可提前终止怀孕。
因此治疗孕产妇的深静脉血栓形成是存在一定的困难的。针对该病例，我们选择了在B超引导下进行Angiojet的吸栓，取得了良好的血栓的清除效果，达成了无射线的条件下清除血栓。回顾该病例，B超定位有以下优势，包括对胎儿无害，定位准确，可以针对性的看着血栓部位反复的抽吸血栓，并且可以即时性的判断血流的恢复情况。但是B超的定位也是存在一定的局限性，特别在髂静脉位置，B超的穿透力有限，而且有肠气和增大子宫的干扰，造成对髂静脉以及下腔静脉观察的困难。所以在手术操作的配合上有一位有经验的B超医师尤为重要。