参考文献

第十章　妊娠期高血糖和特殊类型糖尿病

第一节　妊娠期高血糖

妊娠期高血糖包括妊娠期不同类型的糖代谢异常，与巨大胎儿、剖宫产术分娩、早产、子痫前期等不良妊娠结局明确相关，且远期母儿代谢综合征的发生风险增高。本节重点介绍妊娠期高血糖的分类、诊断标准以及不同类型糖代谢异常的孕前、孕期及产后的监测和治疗进行阐述。

一、妊娠期高血糖的分类

妊娠期高血糖（hyperglycemia in pregnancy）包括孕前糖尿病合并妊娠（pregestational diabetes mellitus，PGDM）、糖尿病前期和妊娠糖尿病（GDM）。不同类型的妊娠期高血糖分类如下。

（一）PGDM

PGDM根据其糖尿病类型分别诊断为T1DM合并妊娠或T2DM合并妊娠。

（二）糖尿病前期

糖尿病前期包括IFG和IGT。

（三）GDM

GDM指妊娠发生的糖代谢异常，不包含孕前已经存在的T1DM或T2DM.妊娠期产前检查发现血糖升高的程度已经达到非孕期糖尿病的标准，应该诊断为PGDM而非GDM。GDM包括A1型和A2型，其中经过营养管理和运动指导可将血糖控制理想者定义为A1型GDM，需要加用降糖药物才能将血糖控制理想者定义为A2型GDM。

二、诊断标准

（一）PGDM诊断标准

孕前未确诊、孕期发现血糖升高达到以下任何一项标准应诊断为PGDM：①FPG≥7.0 mmol/L（空腹8 h以上但不适宜空腹过久）；②伴有典型的高血糖或高血糖危象症状，同时任意血糖≥11.1 mmol/L；③HbA1c≥6.5%［采用美国国家糖化血红蛋白标准化项目（national glycohemoglobin standardization program，NGSP）/糖尿病控制与并发症试验（diabetes control and complication trial，DCCT）标化的方法］。

（二）妊娠合并IFG诊断标准

所有孕妇在首次产前检查时进行FPG筛查以除外孕前漏诊的糖尿病，FPG≥5.6 mmol/L可诊断为“妊娠合并IFG”，明确诊断后应进行饮食指导。

（三）GDM诊断标准

妊娠24～28周进行75 g OGTT检查作为GDM的诊断方法：空腹、口服葡萄糖后1 h、2 h的血糖阈值分别为5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L，任何一个时间点血糖值达到或超过上述标准即诊断为GDM（表10-1）。

表10-1　75 g 无水葡萄糖耐量试验

三、妊娠期高血糖的治疗

（一）治疗措施

1.生活方式及饮食管理

生活方式调整是妊娠期高血糖管理的基础，大部分孕妇仅通过此方式就可以达到控制血糖的目的，少部分患者需要药物来控制血糖，食品计划应以营养评估为基础，供给孕妇及胎儿充足的营养，合理控制并以膳食参考量为指导，达到血糖控制的同时促进适当的体重增加。建议每天至少摄入175 g碳水化合物、71g蛋白质和28g纤维，饱和脂肪不应过高；鼓励孕妇多食用绿色新鲜蔬菜以补充维生素；食用含碘食物及猪肝、猪血制品以补充铁。无糖的甜味剂可以使用。全日总热量应分5～6次进餐，少量多餐有助于稳定控制血糖，减少餐后高血糖及餐前低血糖的发生。

2.胰岛素治疗

孕妇的血糖不能维持在正常范围应予以胰岛素治疗。胰岛素剂量是根据血糖水平制定的。FBG明显高于90 mg/dL（5.0 mmol/L），或餐后2 h血糖高于120 mg/dL（6.7 mmo/L）则需予以胰岛素治疗。①可应用于孕期的胰岛素类型包括所有的人胰岛素（短效、中效及预混的人胰岛素）、胰岛素类似物（门冬胰岛素、赖脯胰岛素及地特胰岛素）。②妊娠期胰岛素应用方案：对于空腹及餐后血糖均升高，推荐三餐前短效/速效胰岛素联合中效/地特胰岛素治疗。由于孕期胎盘引起的胰岛素抵抗导致的餐后血糖升高更为显著的特点，预混胰岛素应用存在局限性，不作为常规推荐。

3.产后观察

绝大多数妊娠糖尿病患者在分娩后可停用胰岛素注射，仅个别患者仍需少量注射胰岛素。产后可以哺乳。妊娠糖尿病分娩后，需在4～12周后再次作75 g葡萄糖耐量试验，以明确其糖代谢是否正常。若正常，则每1～3年复查1次。多数患者在多年以后或步入中年以后，易出现T2DM倾向。

（二）治疗目标

（1）妊娠期血糖维持在正常水平。推荐空腹血糖≤5.3 mmol/L（95 mg/dL）；餐后1 h血糖≤7.8 mmol/L；餐后2 h血糖≤6.7 mmol/L；HbA1c＜5.5%。

（2）避免低血糖及酮症的发生。

第二节　线粒体基因突变糖尿病

线粒体基因突变糖尿病（Mitochondrial gene mutation diabetes mellitus，mtDM）是最常见的单基因突变糖尿病，占中国成人糖尿病中的0.6%，绝大多数线粒体基因突变糖尿病是由线粒体亮氨酸转运 RNA基因［tRNALeu（UUR）］上的线粒体核苷酸序位 3243上的A➝G（A3243G）突变所致。

一、临床特点

（1）多数呈母系遗传，少数可为散发。

（2）多于45岁以前发病。

（3）体型多偏瘦。

（4）胰岛β细胞分泌功能明显降低，部分患者同时伴有胰岛素抵抗。

（5）多数患者伴神经性听力障碍或神经性耳聋。

二、诊断

有下列情况之一或多种情况者应作进一步检查，以明确是否可能为线粒体基因突变糖尿病：①在家系内糖尿病的传递符合母系遗传；②T2DM起病早（＜40岁，尤其体形偏瘦者）；③起病早伴病程中胰岛β细胞分泌功能明显进行性减低或尚伴体重指数低且胰岛自身抗体检测阴性的糖尿病者；④伴神经性耳聋的糖尿病者；⑤伴中枢神经系统、骨骼肌表现、心肌病、视网膜色素变性、眼外肌麻痹或乳酸性酸中毒的糖尿病患者或家族中有上述表现者。发现先证者突变阳性后应检查所有一级亲属，以检出一部分尚未发病者。诊断筛查方法：PCR-SSCP和异源双链分析及DNA序列分析、斑点杂交等作进一步核实。

三、治疗原则

（1）适宜的遗传咨询及临床检测对于预防mtDM的并发症的发生有益。

（2）饮食限制可适度放宽。

（3）不宜进行剧烈的活动，提倡轻度运动。

（4）对于尚具有胰岛素分泌能力的病人，可给予适当的磺脲类药物口服，但避免用双胍类药物，以免发生乳酸酸中毒。因该病β细胞分泌缺陷呈进行发展，故最终需用胰岛素治疗。

（5）因氧自由基参与mtDM的发病机制，辅酶Q10不仅为呼吸链的电子运载体，更重要的是还原形成泛醌醇作为抗氧化剂，可预防自由基对线粒体膜蛋白及DNA的氧化损害，延缓线粒体糖尿病并发症的发生。

（6）肌酸治疗、肉毒碱、维生素C、维生素B1、维生素B2等。

（7）基因治疗是根本治疗，修补线粒体的功能缺陷、改变线粒体的杂胞质性，只有将突变的mtDNA破坏或取代，恢复正常的线粒体功能方可保证胰岛素的分泌。

第三节　青少年的成年发病型糖尿病

青少年的成年发病型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）属于胰岛β细胞功能遗传性缺陷的特殊类型。是一组在遗传学和临床上表现各异的疾病，其特征性表现为：发病年龄早，常染色体显性遗传，存在β细胞功能缺陷，无自身免疫或胰岛素抵抗的相关证据。

一、分型(https://www.daowen.com)

MODY亚型及相关基因的定点见表10-2所示。

表10-2　MODY亚型及相关基因的定点

（续表）

二、临床诊断

有下列情况之一或多种情况者应作进一步检查：①家系中有≥2个糖尿病患者且发病年龄在25岁之前；②家系中至少有3代人患糖尿病，常染色体显性遗传；③家系中糖尿病患者在诊断糖尿病后5年内无须胰岛素控制血糖；④β细胞功能障碍。

三、治疗

MODY的治疗仍以纠正代谢紊乱、防止或延缓并发症及延长寿命为目的。控制血糖方案可根据不同MODY亚型及高血糖的严重程度决定。例如，MODY2血糖升高较轻微，一般通过饮食、运动调整即可控制血糖水平，较少出现并发症。少部分患者对磺脲类降糖药有显效，除妊娠期患者外，一般无须胰岛素治疗。对于临床表现较严重的MODY亚型，如MODY1及MODY3则常需口服降糖药或胰岛素来控制血糖，其药物选择指征和血糖控制标准以及对并发症的监测等与T2DM基本相似，但由于其主要病理生理机制为胰岛β细胞分泌胰岛素不足，故当口服磺脲类等促胰岛素分泌剂不能良好控制血糖水平时应尽早使用胰岛素治疗。大多数研究证明，MODY患者的胰岛素敏感性基本正常，因此并不推荐在临床上使用胰岛素增敏剂治疗MODY患者。而α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖则仍可用于餐后血糖控制不佳的MODY。

第四节　内分泌疾病相关性糖尿病

一、肢端肥大症与糖尿病

肢端肥大症是一种内分泌疾病，由于长期升高的生长激素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）的作用，通常数年后患者才出现典型的临床症状。生长激素的高分泌主要是由于生长激素细胞腺瘤所致，少部分是由于下丘脑或异位分泌生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）的肿瘤所致，这些肿瘤可包括支气管类癌或非常少见的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤或胸腺类癌，更罕见的是异位分泌生长激素，或同时分泌生长激素和GHRH的肿瘤可导致肢端肥大症的发病。

肢端肥大症合并糖尿病发生率的高低与血浆生长激素水平、肢端肥大症病程长短、年龄、肢端肥大症延迟诊治和活动期持续时间长短、胰岛素抵抗程度、胰岛β细胞功能减退程度有关，应尽早诊治肢端肥大症，以减少糖尿病发生。一般使用生长抑素类似物可成功治疗肢端肥大症，使生长激素和IGF-1正常化，糖耐量异常可显著改善，部分患者缺乏完全缓解可能是由于肢端肥大症未完全治愈，但不一定都能完全或迅速转为正常。部分肢端肥大症患者由于血糖控制不佳、营养状态恶化，其IGF-1水平并无显著升高，而在血糖得到控制后升高，数月后可得到缓解。

二、库欣综合征与糖尿病

糖代谢紊乱在库欣综合征患者中非常常见，20%～60%患者出现糖耐量异常或糖尿病，糖尿病症状轻，一般不发生糖尿病酮症酸中毒。主要原因在于糖皮质激素可以通过其对糖原、蛋白质、脂肪代谢的作用以增加血糖浓度。在肝脏，皮质醇通过增加糖原合成酶活性抑制糖原磷酸酶、刺激糖原沉积、通过激活肝糖异生关键酶——葡萄糖-6-磷酸酶及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶增加肝糖输出。在外周组织（肌肉、脂肪），糖皮质激素可通过蛋白激酶C使胰岛素受体的丝氨酸和苏氨酸磷酸化，从而降低受体酪氨酸激酶的活性，使胰岛素作用降低，抑制葡萄糖摄取和利用。在脂肪组织，脂肪分解被激活，使游离脂肪酸释放入血。同时，糖皮质激素对其他激素如儿茶酚胺和胰高糖素具有允许作用。此外，糖皮质激素可通过抑制胰岛素出胞过程中钙离子诱导的胞吐及胰岛素原mRNA的表达，从而抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，导致血糖升高。

库欣综合征合并继发性糖代谢异常发病率的高低主要与病程、年龄有关，病程越长、年龄越大者，发病率越高，尽早诊断和治疗库欣综合征，有可能降低糖尿病的发病率。治疗最主要在于治疗原发病，一般高糖皮质激素水平得到纠正后，糖尿病可治愈或缓解，但重度且病程较长的库欣综合征患者，治疗后仍会导致长期的葡萄糖代谢紊乱。

三、甲状腺功能亢进与糖尿病

甲状腺功能亢进者半数有不同程度的糖调节受损，少数患有糖尿病，可伴随碳水化合物、脂质和蛋白质代谢的显著异常。表现为：①患者肠道葡萄糖和乳糖吸收增多，餐后30 min及60 min血糖高于正常。②甲亢患者基础代谢率增高，甲状腺素促进体内蛋白质、脂肪氧化分解增加，β受体介导的交感活性增加促进脂解和生酮作用，而游离脂肪酸的增加也可能参与糖耐量受损的过程。③Glut-4表达减少，造成葡萄糖利用障碍。④患者体内连接肽酶存在缺陷，导致胰岛素原（PI）不能正常地分解去除C肽而生成有生物活性的真胰岛素。

甲亢合并早期糖尿病者，使用口服降糖药即可得到控制；而病情较严重者，开始使用胰岛素时剂量常大于单纯的糖尿病患者。由于两者均是消耗性疾病，故宜病情稳定后再适当控制饮食。甲亢可显著影响T2DM患者的碳水化合物代谢，若没有得到及时治疗时易导致酮症酸中毒的发生。

四、嗜铬细胞瘤与糖尿病

嗜铬细胞瘤发生糖耐量异常的作用机制是儿茶酚胺通过α2受体抑制胰岛素的分泌，肾上腺素的上升可以诱导脂肪分解和肝脏糖异生，抑制外周葡萄糖利用。另外，去甲肾上腺素也可以刺激肝脏糖异生，抑制胰岛素分泌，增加胰高血糖素浓度，增加酮体生成。但去甲肾上腺素直接的升糖作用远不如肾上腺素。此外，嗜铬细胞瘤分泌的其他一些激素，如促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormore，ACTH）、促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）、生长激素释放激素（GHRH）等，也具有升糖作用，同时儿茶酚胺可导致中枢ACTH分泌增加。

在应激状态下，儿茶酚胺等对抗胰岛素的激素分泌增多，易引起糖尿病恶化，血糖和酮体浓度增加，甚至出现酮症酸中毒。需对其进行鉴别：首先，需要注意嗜铬细胞瘤患者的血糖监测；其次，必要时高血糖患者需排除嗜铬细胞瘤的存在。一旦得到确诊，使用a受体抑制剂可以明显改善患者的血糖，良性者在切除术后血糖水平逐渐改善，约6个月可恢复正常，恶性者根治较难，手术不能完全切除，通常术后糖尿病仍持续存在。

五、胰高血糖素瘤与糖尿病

胰高血糖素由胰岛α细胞分泌，可促进葡萄糖异生、糖原分解、酮体生成和脂肪分解，刺激胰岛素分泌，可出现糖耐量受损。

胰高血糖素瘤肿瘤细胞可自主分泌较多的胰高血糖素，导致血糖升高，但高血糖和胰高血糖素可强烈刺激β细胞分泌胰岛素，因此血糖升高并不显著，糖尿病症状相对较轻，一般不发生酮症酸中毒，慢性并发症少见。彻底切除肿瘤是治愈的唯一方法，大多数患者术后临床症状改善明显，糖耐量可恢复至正常水平，使用生长抑素类似物降低胰高血糖素水平也可以缓解糖尿病。

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（刘泽洪、陈正）