尖头并指（趾）综合征
（一）Apert综合征
1.疾病简介
尖头并指（趾）综合征又名Apert尖颅并指症，尖头并指（趾）畸形，并指（趾）尖头综合征。本病是由冠状缝过早闭合而形成尖头畸形，同时伴并指或并趾。1906年Apert最早报道，以后称为Apert综合征。1920年Park和Powes又作了详细描述，并认为是一个独立的综合征。我国亦有少数报道。
2.病因及发病机制
病因不明。过去认为本综合征可能是由先天性梅毒、风疹等外因引起，目前多认为本病是常染色体显性遗传。但本征并没有表现出明显的家族史，病例多散发，但父母生育时的年龄多较高，男性平均36岁，女性平均33岁。同时二胎、三胎的发生率较头胎大，原因可能是双亲，特别是父亲的生殖细胞发生突变所致。
3.临床表现
（1）头面部表现
上颌发育不良，上颌前突，腭盖高拱，出现特殊的容貌特征，有时伴有腭裂。同时有尖头畸形，冠状缝早期闭合，颅骨纵向增大，囟门大部分向前上隆起。颅骨摄X线片可见颅内高压，有指压痕。眼窝较浅，眼球突出，两眼距离增大，斜视。视力不佳，常出现视神经萎缩。患者小鼻且扁，鼻常呈钩鼻状。
（2）其他相关临床表现
肢端畸形：多出现为程度不等、左右对称的并指（趾）。可仅有皮肤融合或出现完全性的骨性融合；最常见的是第2、3、4指（趾）的完全性融合。此外由于掌骨长度短，常与桡骨融合，导致关节活动受限。骨骼的X线检查可见骨骼畸形、颅缝早闭、脊柱裂、骨性结合和关节固定等。眼底检查可见视网膜水肿。血生化检查和血、尿、便常规检查一般正常。
患者有各种程度的精神发育迟滞，而脑部缺乏特异性病理改变。
4.诊断
该综合征的诊断主要根据临床表现及影像学检查结果。本病征的典型特征为患者颅骨和颜面骨的异常，同时伴有指（趾）发育异常，并呈对称性分布。临床上主要应与Carpenter syndrome，Crouzon syndrome及Laurence-Moon-Biedl syndrome等相鉴别。
5.治疗
（1）一般治疗
根据患者的自身情况，制定个性化治疗方案，以解决患者形态以及功能上的异常，尽最大程度恢复患者的功能使患者能够生活自理。
（2）口腔颌面部异常相关的治疗建议
对于出现颌面部发育畸形的患者常见的手术方式为颅骨减压术和矫形术。
①颅骨减压术 主要针对早期颅骨愈合的患者，为了防止患者智力障碍的发生和发展，以及防止视力障碍。手术方式主要以颅骨直线形、十字形切开或双侧颅骨骨瓣成形术为主。
②矫形术 对颜面发育异常的患者可施行矫形术。
（二）Carpenter综合征
1.疾病简介（Carpenter syndrome）
Carpenter综合征（尖头并指综合征Ⅱ型，acrocephalosyndactyly Ⅱ，ACS Ⅱ）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，1901年首次由Carpenter描述，典型表现为短头畸形合并多发性颅缝早闭、先天性心脏缺陷、手和脚的短指和并指，大脚趾的多并指畸形，巨大胎儿，骨的畸形，如缺少中节指骨和髋外翻，身材矮小和肥胖。该病通常是由RAB23的ras等位基因突变引起的，但也有部分病例是由MEGF8基因突变导致。该病发病率约为100万活产婴儿的1/100。该病在北美、南美、印度、中东及欧洲均有案例报告。
2.病因及发病机制
胚胎发育异常的时间一般认为发生在第30天至第49天胚胎发生。目前认为RAB23是Carpenter综合征的病因。RAB23是鸟苷三磷酸酶家族的一员，主要负责调节细胞内的囊泡运输的膜相关蛋白。RAB23主要定位于质膜，也可以在胞浆内的胞浆囊泡结构找到。RAB23介导的转运活性机制尚不明确。同源小鼠RAB23基因的隐性突变导致胚胎致死伴无脑畸形、多指畸形、眼部畸形等。在Carpenter综合征中观察到的不同表型表明RAB23突变会影响中枢神经形成，颅缝形成与生长，脂肪代谢。
3.临床表现
（1）头面部表现
Carpenter综合征的颅面部畸形包括小颌畸形、上颌骨发育不全、颅前窝发育不全、外耳畸形、眼球向下移位、内眦增宽、小口畸形、鼻梁塌陷。矢状缝是该病受累频率最高的，额缝、冠状缝、人字缝受累的频率依次减少。患儿口腔内表现为无牙，腭弓狭窄、上腭高拱，牙槽脊扁平、乳牙迟萌、牙齿拥挤、小颌畸形等多种口腔和牙科表现会导致长期的错
、发音和发音紊乱，以及嘴唇和舌头运动困难
（2）其他相关临床表现
大多数患者有轻度至中度的智力障碍，并且70%Carpenter综合征患者有中枢神经系统畸形，包括无脑、小脑发育不全、侧脑室肥大、假性小脑水肿、胼胝体发育不全。对3个患有该病的兄弟姐妹进行了一项研究受影响的患者出现脑沟扩大、蛛网膜下腔增大、颞叶发育不全、颅前窝狭窄和侧脑室增大。颅内压增高的临床表现在颅缝早闭患者中可以是非特异性的，而且很难发现，这使得颅内压升高的诊断和治疗更加复杂，有研究表明19%的脑积水患者需要脑室-腹腔分流术，因为在脑室中观察到的脑室-腹腔比例失调可导致颅内压升高。心血管畸形在Carpenter综合征患儿中较为常见，约18%至50%的患者表现为心脏病。室间隔缺损或房间隔缺损，导管未闭，其中以动脉、肺动脉狭窄、法洛四联症最多。Carpenter综合征患者还伴有骨骼异常，例如手（脚）并指（趾）畸形、短指畸形及髋关节、膝关节、踝关节畸形。也可见脐膨出和脐疝患儿。此外，75%的患者有隐睾或睾丸发育不良。
4.诊断
鉴于这种疾病的罕见性质，对有遗传史的家庭必须进行基因筛查。诊断主要基于对收集到的特征性临床表现，可通过影像学和遗传学检测加以证实。现代胎儿成像包括超声和磁共振成像对评估胎儿发育也是很有必要的。根据家族史或胎儿检查确定为Carpenter综合征患病的高风险的人群，需立即咨询遗传学家。
5.治疗
（1）一般治疗
手术需要关注患儿的颅颌面部的畸形及先天性心脏畸形所带来的气道狭窄问题，因此术前必须对患儿的心肺功能做出评估。颅骨畸形的早期治疗包括颅骨切除和额眶前突的治疗。主要增加颅内体积，颅骨穹窿重塑。大多数情况下有颅缝早闭发生于10天到18个月之间，因此早期干预是首选，较为理想的手术时间在患儿6～9个月时段。眶间距离的改善手术通常在7到12个月之间进行。
（2）口腔颌面部异常相关的治疗建议
Carpenter综合征患者伴有不同程度的上颌骨或下颌骨发育不足。早期干预至关重要。面部矫正的时机目前存在争议，一些学者认为需在4到7岁之间手术矫治，也有选择等到骨骼发育成熟进行骨骼矫治手术者。后者认为在较年轻的患者中，二次手术的发生率较高。手术的目的是恢复患者的面中份畸形，因此通过Le Fort Ⅲ截骨术调整颧骨，来恢复眶容积。下颌骨可通过牵张成骨或下颌骨前徙来纠正发育不足问题。为了解决面中份前后生长缺失的问题，面中份发育过程中的过度矫正是必要的。
（三）Saethre-Chotzen综合征（Saethre-Chotzen syndrome）
1.疾病简介
Saethre-Chotzen综合征（尖头并指综合征Ⅲ型，acrocephalosyndactylyⅢ，ACSⅢ），是一种常染色体的显性遗传病。典型的临床症状短尖头，但常为单侧骨缝受累而呈斜头畸形。并指（趾）亦呈软组织蹼，并指常发生于第2、3或第2、3、4指间，并趾常发生于第2、3或第4、5趾间
2.病因及发病机制
本病是一种常染色体的显性遗传性疾病，引起Saethre-Chotzen综合征的大多数致病变异是基因内的，并导致twist相关蛋白1的产物的单倍体不足。除了以下因素外，还没有发现特定的基因型与表型的相关性。绝大多数具有单核苷酸变异的个体具有正常的智力。含有TWIST1缺失的个体发生发育迟缓的风险约为90%，或比具有基因内致病变异的个体高8倍；存在TWIST1缺失和正常发育的个体均有报道。
许多被诊断为该病的个体都有受影响的父母；由新生儿致病变异引起的病例比例尚不清楚。一些被诊断为Saethre-Chotzen综合征的个体的家族史可能是阴性的，因为没有认识到家族成员中的这种疾病或外显率降低。每一个有干细胞的个体的孩子都有50%的机会遗传致病变异。如果已在家庭中发现致病变异，需对高危妊娠进行产前诊断和胚胎植入前诊断。
3.临床表现
（1）头面部表现
上颌发育不全，眼距过长，泪道狭窄，腭部畸形，包括腭弓狭窄、悬雍垂裂和腭裂，阻塞性睡眠呼吸暂停。
（2）其他相关临床表现
典型Saethre-Chotzen综合征的临床症状是单侧或双侧的冠状缝骨性闭合，面部不对称，尤其是单侧冠状缝患者，斜视、上睑下垂和小耳畸形。2、3手指的部分皮肤并指。患病率估计范围从1∶25000到1∶50000。尖头畸形，由于颅骨发育异常导致颅内压升高，传导性、混合性和感觉像神经性听力丧失，骨骼问题，如椎体发育缺陷，顶骨发育不全，桡尺骨融合症，拇指远端畸形和拇指外翻，小腿突出，先天性心脏畸形，身材矮小。
4.诊断
根据Saethrco-Chotzen综合征的临床表现，当具备以下临床特征时需考虑为该病：颅缝早闭（一种或多种颅缝早闭），冠状缝是最常见的受累部位。颅缝早闭常表现为颅骨形状异常，如短头畸形，尖头畸形，前斜头畸形，前额发际线低，上睑下垂，斜视，面部不对称，耳朵小，小腿突出，听力下降，顶骨发育不全，脊椎异常，2、3指（趾）的部分皮肤并指，桡尺骨的骨性结合，指过短，拇指外翻，拇指远端指骨的复制，拇指的三角形附属物。
Saethreo-Chotzen综合征的诊断建立在具有典型临床表现及分子遗传学基因检测即鉴定为TWIST1杂合致病变异。基因靶向检测要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组检测则不涉及。因为saethreo-chotzen综合征表型较为广泛，有一些个体具有典型的临床表象，可通过基因测试得到准确的诊断，而有些表现易与其他遗传性疾病表现相混淆，如颅缝早闭通过基因组测试并不能得出准确的诊断。
5.治疗
（1）一般治疗(https://www.daowen.com)
治疗采用多学科联合治疗策略，需由一个已建立的颅面团队持续的管理。听力损失的常规治疗；眼科评估，如果有上睑下垂，干预以预防弱视，根据需要在儿童早期进行手术修复。除了以上的常规治疗外，患儿需定期到相关科室进行检查，眼科检查评估视神经乳头状水肿程度；当有颅内压升高时，进行脑成像评估；面部畸形的临床检查；腭裂患者从12个月大开始进行语言评估。每6～12个月进行一次听力评估；每年临床评估睡眠呼吸障碍和发育迟缓。如果个体存在颈椎异常和不稳定，应限制危及脊柱的活动。
（2）口腔颌面部异常相关的治疗建议
出生后第一年进行颅骨成形术，以及在儿童时期脸部畸形矫正手术，以治疗
不良、吞咽困难和呼吸问题。如果腭裂存在，手术修复通常在颅骨成形术后进行。在完成面部生长后进行正畸治疗和牙齿矫正手术。
（四）Pfeiffer综合征（Pfeiffer syndrome）
1.疾病简介
Pfeiffer综合征是由Pfeiffer于1964年首次报道，主要临床表现为颅缝早闭、大拇指和大脚趾增宽、偏曲、手足部分并指（趾）畸形。该病是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，发病率大约为1/100000，发病群体以欧美人群为主，亚洲群体中较为少见。
2.病因及发病机制
Pfeiffer综合征为常染色体显性遗传病，是尖头并指综合征V型。基因学研究表明，成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR 1）或成纤维细胞生长因子受体2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）的基因发生突变可导致该病。在骨的生长发育过程中，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）可以影响骨膜内骨化和软骨内骨化，而颅骨的发育与这两种过程密切相关，因此成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的基因突变可以引起Pfeiffe综合征的发生。大多数Pfeiffer综合征的患者是由FGFR2基因突变引起，仅有约5%的Pfeiffer综合征患者出现FGFR 1突变，并且该突变仅存在于Pfeiffer综合征Ⅱ型的患者。
3.临床表现
（1）头面部表现
Pfeiffer综合征的典型临床症状：头颅畸形，粗短宽大的拇指或脚趾，与其他手指有典型的偏曲，偶发脑积水，伴有严重眼球突出、肘部强直、脏器异常、发育缓慢。根据表型的严重程度，Pfeiffer综合征可分为三种临床亚型：Ⅰ型：表现轻微，表现为短头畸形、面中份发育不足、手指和脚趾畸形，神经系统及智力发育基本正常。Ⅱ型：表现为三叶状头颅，眼球突出，手指及脚趾畸形，肘关节强直或滑膜病，发育迟缓，可有神经系统并发症。Ⅲ型：与Ⅱ型类似，但头颅畸形表现不典型，诊断有一定难度，可通过基因检测确诊。Ⅱ和Ⅲ型患者通常伴有严重的神经系统损害和呼吸道疾病，死亡率高达25%～28%。三种类型之间可能出现临床重叠。
面部畸形表现为头大，枕部扁平，前额饱满，面中份发育不全，颧骨后退、眼睑裂隙较小、鼻梁低平。Ⅱ型以上的患者可出现失明，由于眼眶过浅，导致眼球过于突出，颅内压增高导致其视神经萎缩。上呼吸道狭窄及梗阻，可伴有睡眠呼吸暂停综合征。
患者的冠状缝和人字缝过早融合，有时矢状缝融合，导致颅骨发育异常。颅骨畸形表现为短头或三叶草样头颅，前额突出，枕后平坦。Ⅱ型患者表现为三叶草样头颅，正面观中央隆起，两侧凹陷。Ⅲ型患者表现为沿冠状缝凹陷颅型，或颅骨畸形表现不明显。
（2）其他相关临床表现
四肢畸形：拇指或大脚趾短缩宽大，与其他手指有典型的偏离，第二指和第三指并指或第二脚趾与第三脚趾融合。严重表型的Pfeiffe综合征患者可出现肘关节强直或滑膜炎。
神经系统：患者可智力正常，也可智力迟缓，小脑和脑干突出，颅内压增高，常伴发脑积水或癫痫。
其他畸形：听力丧失，而且双侧严重程度一致，还可伴有外耳道狭窄或闭锁、复发性中耳炎、低耳位、内耳结构畸形。肾盂积水、盆腔肾脏和发育不全的胆囊。由于面中份发育异常，常伴有上气道梗阻。
4.诊断
Pfeiffer综合征可通过产前超声诊断，或依靠分子遗传学检测确诊，根据临床表现颅缝早闭、短而宽的大拇指和大脚趾也可获得初步临床诊断，影像学表现也有一定的辅助作用，x线片表现为颅顶骨嵴、颅缝痕迹消失，颅缝早闭、增大的侧脑室和脑积水。
Pfeiffer、Apert、Muenke和Beare-Stevenson综合征具有相同的发病机制，此外，FGFR2基因突变除了引发Pfeiffer综合征外，还可引起Crouzon综合征，Apert综合征和Jackson-Weiss综合征，因此除了通过基因学检查，临床上需要通过临床表现来鉴别。Crouzon综合征手足畸形少见。Apert综合征患者多数智力发育迟缓，手或足的畸形表现为手指短小。Muenke综合征是由FGFR3基因突变导致的。
5.治疗
（1）一般治疗
颅面畸形合并颅缝早闭的主要治疗方法是手术重建，通常需要一系列的分期手术。在综合征性颅缝早闭中，第一次手术通常在3个月之前，这个手术的目的是减压和重塑颅骨，扩张颅骨。随着孩子的成长，进一步重塑颅骨。早期治疗可以降低继发性并发症如脑积水的风险。
（2）口腔颌面部异常相关的治疗建议
第二阶段一般在5～6岁时进行，进行面中部手术，以减少眼球突出和面中部发育不全问题，可利用内置牵引器进行颌骨牵引，或行Monobloc截骨术和LeFortⅠ截骨术，改善面中部发育不良问题，同时可以解决上呼吸道梗阻问题。
参考文献
［1］Cohen D M，Green J G，Miller J，et al.Acrocephalopolysyndactyly type Ⅱ：Carpenter syndrome：Clinical spectrum and an attempt at unification with Goodman and Summit syndromes［J］.American Journal of Medical Genetics，1987，28（2）：311-324.
［2］Ben-Salem S，Begum M A，Ali B R，et al.A novel aberrant splice site mutation in RAB23 leads to an eight nucleotide deletion in the mRNA and is responsible for carpenter syndrome in a consanguineous emirati family［J］.Molecular Syndromology，2013，3（6）：255-261.
［3］Allam K A，Wan D C，Khwanngern K，et al.Treatment of apert syndrome：A long-term follow-up study［J］.Plastic and Reconstructive Surgery，2011，127（4）：1601-1611.
［4］Zenha H，Azevedo L，Rios L，et al.Bilateral mandibular distraction osteogenesis in the neonate with Pierre robin sequence and airway obstruction：A primary option［J］.Craniomaxillofacial Trauma &Reconstruction，2012，5（1）：25-30.
［5］Birgfeld C，Heike C.Craniofacial microsomia［J］.Seminars in Plastic Surgery，2012，26（2）：91-104.
［6］Lee S，Seto M，Sie K，et al.A child with Saethre-Chotzen syndrome，sensorineural hearing loss，and a TWIST mutation［J］.The Cleft Palate-Craniofacial Journal，2002，39（1）：110-114.
［7］de Jong T，Bannink N，Bredero-Boelhouwcr H H，et al.Long-term functional outcome in 167 patients with syndromic craniosynostosis；defining a syndrome-specific risk profile［J］.Journal of Plastic，Reconstructive & Aesthetic Surgery，2010，63（10）：1635-1641.
［8］Pena W A，Slavotinek A，Oberoi S.Saethre-Chotzen syndrome：A case report［J］.The Cleft Palate-Craniofacial Journal，2010，47（3）：318-321.
［9］Trusen A，Beissert M，Collmann H，et al.The pattern of skeletal anomalies in the cervical spine，hands and feet in patients with Saethre-Chotzen syndrome and Muenke-type mutation［J］.Pediatric Radiology，2003，33（3）：168-172.
［10］de Heer I M，de Klein A，van den Ouweland A M，et al.Clinical and genetic analysis of patients with Saethre-Chotzen syndrome［J］.Plastic and Reconstructive Surgery，2005，115（7）：1894-1902.
［11］Cohen M M.Pfeiffer syndrome update，clinical subtypes，and guidelines for differential diagnosis［J］.American Journal of Medical Genetics，1993，45（3）：300-307.
［12］麻宏伟，王阳，宓真，等.Pfeiffer综合征的遗传异质性研究［J］.中华医学遗传学杂志，1998（2）：20-23.
［13］Hockstein N G，Mcdonald-Mcginn D，Zackai E，et al.Tracheal anomalies in Pfeiffer syndrome［J］.Archives of Otolaryngology-Head & Neck Surgery，2004，130（11）：1298-1302.
［14］Clark J D，Compton C J，Tahiri Y，et al.Ophthalmic considerations in patients with Pfeiffer syndrome［J］.American Journal of Ophthalmology Case Reports，2016，2（4）：1-3.
［15］Medina M，Cortés E，Eguiluz I，et al.Three-dimensional features of Pfeiffer syndrome［J］.International Journal of Gynecology & Obstetrics，2009，105（3）：266-267.
［16］杨洋，杨波，柳小丽，等.Crouzon综合征一例［J］.中华眼底病杂志，2018，34（1）：76-77.
［17］许震宇，鲍南，张臻，等.Crouzon综合征的临床和遗传学研究［J］.中华神经外科杂志，2014，30（6）：592-595.
［18］Samatha Y，Vardhan T H，Kiran A R，et al.Familial Crouzon syndrome［J］.Contemporary Clinical Dentistry，2010，1（4）：277-280.
［19］Cohen M M Jr，Krelborg S.Birth prevalence studies of the Crouzon syndrome：Comparison of direct and indirect methods［J］.Clinical Genetics，1992，41（1）：12-15.
［20］Gray T L，Casey T，Selva D，et al.Ophthalmic sequelae of crouzon syndrome［J］.Ophthalmology，2005，112（6）：1129-1134.
［21］Sawh-Martinez R，Steinbacher D M.Syndromic craniosynostosis［J］.Clin Plast Surg，2019，46（2）：141-155.
［22］Proctor M R，Meara J G.A review of the management of single-suture craniosynostosis，past，present，and future［J］.Journal of Neurosurgery：Pediatrics，2019，24（6）：622-631.
［23］Farooq S，Morton J，Lloyd M，et al.The influence of epigenetic factors in four pairs of twins with nonsyndromic craniosynostosis［J］.Journal of Craniofacial Surgery，2020，31（1）：283-285.
［24］Jezela-Stanek A，Krajewska-Walasek M.Genetic causes of syndromic craniosynostoses［J］.European Journal of Paediatric Neurology，2013，17（3）：221-224.
［25］文海韬，顾硕，吴水华.狭颅症的诊疗进展［J］.临床小儿外科杂志，2018，17（2）：146-149.
［26］孙守庆，鲍南.综合征型颅缝早闭的临床表现及基因诊断［J］.临床小儿外科杂志，2017，16（4）：409-412.
（张倩 韩生伟 邢向辉）