二、细胞死亡
二、细胞死亡
细胞因为严重损伤而呈现代谢停止、结构破坏和功能丧失等不可逆性变化，即细胞死亡（cell death）。细胞死亡分为坏死和细胞凋亡两大类。
（一）坏死
坏死（necrosis）是机体局部组织、细胞的死亡。坏死细胞的细胞膜、细胞器膜崩解，结构破坏并引发急性炎症。坏死可迅速发生，也可由变性发展而来。
1.原因
（1）局部缺血：如冠状动脉缺血引起的心肌梗死；长期卧床患者的局部皮肤因长期受压缺血而坏死脱落，形成压疮。
（2）生物性因素：当机体发生感染时，因病原微生物及寄生虫等的直接损害及其毒素的作用，使细胞坏死。如乙型脑炎时脑细胞坏死等。
（3）理化因素：如高温、低温、放射线、强酸、强碱等，可直接破坏组织结构或使组织细胞发生代谢障碍而引起坏死。
（4）神经损伤：神经损伤后，失去正常神经调节的组织出现代谢紊乱，防御功能降低，而产生难以愈合的创面。如麻风患者的肢体坏死。
2.病理变化 早期坏死组织肉眼及光镜下不易被识别，当坏死若干小时后才见到形态学改变。
（1）肉眼观察：外观无光泽，暗灰混浊，失去正常组织的弹性，局部温度降低，血管无搏动，清创术切割失活组织时无鲜血流出，丧失感觉（如痛觉、触觉）及运动功能（如肠管蠕动、心肌收缩）等。
（2）镜下观察
1）细胞核的变化是细胞坏死的主要形态学标志。①核固缩（karyopyknosis）：核缩小、凝聚，呈深蓝染；②核碎裂（karyorrhexis）：核膜溶解，染色质崩解成碎片，散于胞质中；③核溶解（karyolysis）：染色质中的核酸、核蛋白被分解，核淡染，甚至消失。
2）胞质红染，胞膜破裂，坏死细胞进而解体、消失。
3）间质的变化：胶原纤维肿胀、崩解、液化，基质解聚。
4）最终坏死的细胞和崩解的间质合成一片模糊的无结构的颗粒状红染物质。
3.类型 坏死分为凝固性坏死、液化性坏死和坏疽3种基本类型。
（1）凝固性坏死（coagulative necrosis）：坏死细胞的蛋白质凝固，镜下组织结构的轮廓常保持，但细胞细微结构消失（图2-5）。肉眼观察坏死组织色灰白或淡黄，且干燥。这可能与坏死组织局部的酸中毒使坏死细胞的结构蛋白和酶蛋白变性，从而封闭了蛋白质的溶解过程有关。凝固性坏死好发于心肌、肝、脾、肾等。
（2）液化性坏死（liquefactive necrosis）：坏死组织因被酶分解而成为液态。最常发生于脑和脊髓，又称软化（malacia）。可能与该处水分和脂质含量多、蛋白质少而不易凝固有关（图2-6）。化脓性炎症时，坏死灶内因有大量中性粒细胞渗出，当其破坏后释放出水解酶将坏死组织溶解而形成脓液。
（3）坏疽（gangrene）：是较大范围组织坏死后又继发腐败菌感染所致。肉眼观察呈黑褐色，其与坏死局部来自红细胞血红蛋白的Fe2＋与腐败组织分解出H2S形成硫化铁有关。坏疽分为干性、湿性和气性3种。
1）干性坏疽：常发生于肢体，水分容易蒸发，故局部干燥、皱缩。因坏死组织干燥，细菌不易繁殖，因而病变发展慢，病变多与正常组织分界清楚，全身中毒症状较轻。如动脉脉管炎导致的下肢干性坏疽等。
图2-5 肾凝固性坏死
注：坏死区肾小管轮廓尚保存，但细胞核等细微结构消失。
图2-6 脑液化性坏死(https://www.daowen.com)
注：坏死区脑组织液化，留下不规则空隙，其中见泡沫细胞浸润。
2）湿性坏疽：常发生于与外界相通的器官（如肠、肺、胆囊、子宫、阑尾等），也可发生于有淤血、水肿的下肢。因局部水分多，有利于细菌繁殖，因而感染重，病变处组织肿胀，扩展快，与正常组织分界不清，全身中毒症状重。
3）气性坏疽：常发生于深达肌肉的开放性损伤，合并厌氧的产气荚膜杆菌等感染时，细菌分解坏死组织，产生大量气体，使坏死组织呈蜂窝状，按之有捻发感。细菌随气体的扩散而播散，病变发展迅猛，全身中毒症状严重。
（4）特殊类型的坏死
1）干酪样坏死（caseous necrosis）：是彻底的凝固性坏死，常见于结核病。镜下观察：坏死组织的结构轮廓消失，甚至不见核碎屑。肉眼观察：坏死局部呈白色或淡黄，细腻、松软形似奶酪，故得名。
2）脂肪坏死（fat necrosis）：常见于急性胰腺炎。胰腺被损害后，胰脂酶外溢消化胰周脂肪组织。皮下脂肪组织（尤其是女性乳房）由于创伤导致脂肪细胞破裂，脂肪外溢而发生坏死。脂肪坏死时因有大量脂肪酸形成，常与血液中的钙盐结合形成钙皂，肉眼为白色质硬的斑点或斑块，镜下为淡紫色无结构物。
3）纤维蛋白样坏死（fibrinoid necrosis）：发生于结缔组织和血管壁，多见于变态反应性结缔组织疾病（风湿病、类风湿关节炎、红斑狼疮、结节性多动脉炎等）和急进性高血压。镜下坏死组织呈聚集成片红染的细丝状、颗粒状物。纤维蛋白样坏死物质可能是肿胀、崩解的胶原纤维（图2-7）。由于疾病的不同，纤维蛋白样物质的成分可能也有差异。
图2-7 血管壁纤维蛋白样坏死
注：血管壁增厚，原有结构消失，代之以深伊红着色的不规则小条、小块状物。
4.结局 组织坏死后，在体内成为异物，刺激机体产生以下反应。
（1）溶解吸收：坏死组织可被细胞中释放的溶酶体酶分解液化，再由淋巴管、血管吸收或被巨噬细胞吞噬清除。坏死局部可引发急性炎性反应。
（2）分离、排出：坏死灶较大时，坏死组织被分解后与健康组织分离，通过各种途径排出，形成缺损。皮肤、黏膜浅表的坏死性缺损称为糜烂，较深的坏死性缺损称为溃疡。内脏器官（如肺、肾）的坏死物液化后可通过自然管道（支气管、输尿管）排出，残留的空腔称为空洞。
（3）机化或包裹：坏死物不能完全溶解吸收或分离排出，则由邻近健康组织新生的毛细血管和成纤维细胞构成的肉芽组织将其取代，这一过程称为机化（organization）。如坏死灶较大，不能完全机化，则由周围增生的肉芽组织和纤维组织将其包绕，称为包裹（encapsulation）。
（4）钙化：较大块坏死不能被吸收、机化时，坏死组织（或陈旧的机化组织）中可有钙化盐沉积，称为钙化（calcification）。
5.对机体的影响 坏死对机体的影响主要取决于坏死的范围和部位，还与机体的储备代偿能力有关。坏死对机体的影响主要有以下几个方面。
（1）炎症反应：坏死组织刺激机体产生炎症反应，可有继发微生物感染。如急性胰腺炎是因胰腺腺泡内的消化酶对胰腺的自身消化，可引起组织坏死，再继发炎症的结果；肠套叠后肠壁坏死又有腐败菌感染，形成湿性坏疽。
（2）免疫反应：坏死物吸收进入血管作为抗原引起免疫反应。如心肌梗死后数周至数月出现的“心肌梗死后综合征”；一侧眼球损伤后，导致对侧健康眼发生交感性眼炎。
（3）疾病扩散和传播：坏死组织液化后，通过自然管道排出的过程中，可把坏死物中的病原体带到身体其他部位。如结核病干酪样坏死中的结核杆菌可借助自然管道在肺、泌尿道、消化道等处扩散；也可侵入血流，由血道播散；肺内干酪样坏死物中的细菌还可通过咳嗽时的飞沫和痰液传播。
（4）产生相应临床症状：组织坏死可累及局部血管引起出血，肺结核病、消化道溃疡、肠伤寒时的坏死可导致大出血。食管局部坏死会引起穿孔。坏死还可引起疼痛，尤其是缺血性坏死如心肌梗死，下肢闭塞性脉管炎引起的相应部位的缺血性疼痛。卵巢囊肿蒂扭转因静脉回流受阻，瘤内发生高度淤血，进一步引起出血、坏死，产生剧烈腹痛、恶心、呕吐等。坏死组织分解后毒素吸收入血则可引起全身反应，如发热、白细胞增多、代谢紊乱等。
（5）功能损害：实质细胞坏死后可造成器官的功能损害。如心肌梗死引起收缩障碍、心律失常，甚至心力衰竭；肝大范围坏死导致肝衰竭；垂体坏死（见于肿瘤或产后大出血）可发生肾上腺、甲状腺功能减退。
（6）器官硬化：组织坏死后常由纤维结缔组织取代（机化），最后形成瘢痕而致器官硬化。如慢性肺结核致肺硬化，慢性肝炎致肝硬化，长期慢性心肌缺血导致心肌硬化。硬化器官的功能衰退。
（7）血清学改变：由于坏死细胞膜的通透性增加，胞质中的一些酶可释放到血液中，临床上可借以作为诊断某些细胞坏死性疾病的参考指标。例如心肌梗死时的血液肌酸激酶、乳酸脱氢酶、谷-草转氨酶升高，肝细胞坏死时的血液谷-草转氨酶、谷-丙转氨酶升高，胰腺坏死时的血液淀粉酶升高等。
（二）细胞凋亡
细胞凋亡（apoptosis）是活体内单个细胞或小团细胞的死亡，死亡细胞的质膜（细胞膜和细胞器膜）不破裂，不引发死亡细胞的溶解，也不引起急性炎症反应。细胞凋亡的发生与基因调节有关，有人称之为程序性细胞死亡。
镜下见凋亡的细胞固缩，与周围组织脱离，细胞质浓聚于核膜下；胞质浓缩，强嗜酸性，形成大小不等的圆形或椭圆形凋亡小体。如病毒性肝炎中所见的嗜酸性小体（参见图11-2）。细胞凋亡不仅与胚胎发生、发展、个体形成、器官的细胞稳定等有关，还对人类肿瘤、自身免疫性疾病、病毒性疾病等的发生具有重要意义。