三、肿瘤的扩散

（一）肿瘤扩散的主要方式

浸润周围组织、转移到远处器官是恶性肿瘤生物学行为的两大显著特点，也是引起多种并发症、导致患者死亡的主要原因。

1.浸润（infiltration）　又称直接蔓延，是指恶性肿瘤细胞连续地沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经蔓延性生长，破坏邻近正常器官和组织的过程。如晚期子宫颈癌蔓延到直肠、膀胱和子宫旁组织。

2.转移（metastasis）　是指恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或其他腔道，迁徙到其他部位继续生长，并形成与原发瘤同样组织类型肿瘤的过程。所形成的肿瘤称为转移瘤或继发瘤。肿瘤转移的主要途径如下。

（1）淋巴道转移：淋巴道转移是癌转移的重要途径。癌细胞首先侵入毛细淋巴管，随淋巴液进入局部淋巴结，先聚集于淋巴结边缘窦，继而增殖逐渐波及整个淋巴结，并可依次累及引流的远处各组淋巴结，或因受累淋巴窦或淋巴管阻塞，发生逆行转移或跳跃式转移，最后经胸导管入血，继发血道转移。如外上象限的乳腺癌首先转移到同侧腋窝淋巴结，肺癌首先转移到肺门淋巴结，腹部肿瘤尤其是胃癌晚期可经胸导管转移到左锁骨下淋巴结（Virchow淋巴结）。受累淋巴结常呈无痛性肿大，质地变硬；当瘤细胞浸润被膜后或多个淋巴结受累时，相邻淋巴结可相互融合成固定的团块。

（2）血道转移：血道转移是肉瘤及未分化癌转移的重要途径。恶性肿瘤细胞经毛细血管或小静脉侵入血液后，与血液中的血小板、纤维蛋白共同黏聚成团，形成瘤栓（tumor embolus），继而随血流栓塞机体的某一器官或组织的小血管内，并自栓塞处穿出血管，在局部组织内不断增殖形成转移瘤。血道转移的途径通常与血流方向一致，肿瘤栓子进入门静脉引起肝转移，进入体静脉引起肺转移，进入肺静脉引起全身转移。肺和肝是肿瘤血道转移最常累及的靶器官。血道转移形成的转移瘤常表现为多发、球形、境界清楚、大小相似、器官周边部较多，靠近脏器表面的结节可因肿瘤出血、坏死而形成“癌脐”。

（3）种植性转移：种植性转移是指体腔内器官的恶性肿瘤蔓延到器官表面时，瘤细胞脱落并种植在体腔内的浆膜或各个器官表面，甚至侵入其下生长，形成转移瘤。如胃癌侵及浆膜后，种植到大网膜、腹膜、腹腔内器官或卵巢等处，其中双侧卵巢的种植性转移瘤称为Krukenberg瘤。浆膜腔的种植性转移常伴有血性积液和癌性粘连。值得注意的是，因手术操作不慎也偶然造成医源性种植，应尽量避免。(https://www.daowen.com)

（二）恶性肿瘤的侵袭机制

恶性肿瘤的浸润、转移是一个分步骤、连续的复杂过程，其详细机制目前尚未完全明了，但显然与具有侵袭能力的亚克隆肿瘤细胞的出现、肿瘤组织内血管的形成等有关。

1.肿瘤的演进与异质化　恶性肿瘤在生长过程中越来越具有侵袭性并获得更大的恶性潜能的现象，称为肿瘤的演进（progression），它包括生长加快、侵袭能力加强。肿瘤的异质化（heterogeneity）是指由单克隆起源的肿瘤细胞在生长过程中形成不同细胞亚型、具有不同生物学表型（如侵袭能力、生长速度、激素反应性、药物敏感性等）的现象。肿瘤的演进与异质化的机制在于肿瘤细胞基因表型的易变性和基因突变的积累。

2.肿瘤细胞的侵袭机制　目前认为，肿瘤细胞对细胞外基质的侵袭是一个主动过程，大致分为以下步骤（以结肠癌为例）：①肿瘤细胞彼此分离（detachment）。肿瘤细胞的上皮钙粘连蛋白表达下调，连环蛋白基因突变，使得肿瘤细胞表面的黏附分子减少，肿瘤细胞彼此分离。②肿瘤细胞与细胞外基质的黏着（attachment）增强。分离的肿瘤细胞经整合蛋白介导与基质中的层粘连蛋白和纤连蛋白结合，使得肿瘤细胞与细胞外基质相黏附。③细胞外基质被降解（degradation）。与细胞外基质黏附的肿瘤细胞分泌蛋白降解酶（如Ⅳ型胶原酶等）或诱导宿主细胞合成蛋白酶，在肿瘤细胞侵袭的边缘蛋白酶占优势，细胞外基质被降解，使得基膜或基质产生缺损，为肿瘤细胞的侵袭、进入血管或淋巴管创造了条件。④肿瘤细胞迁移（migration）。肿瘤细胞自分泌的移动因子（如胸腺素β15、肝细胞生长因子等）和基质降解产物（如胶原、纤连蛋白等），介导肿瘤细胞的游走。细胞外基质的破坏不仅为肿瘤细胞侵袭建立了通道，同时，基质降解产物还具有促进肿瘤细胞生长、血管增生和趋化活性的功能，促进肿瘤细胞向疏松的细胞外基质迁移。

3.血管播散及定居　肿瘤细胞以细胞外基质侵袭的方式穿过血管基膜进入血管，进入血液循环中的单个肿瘤细胞，大部分可被宿主的免疫系统识别并被自然杀伤细胞攻击而破坏。当肿瘤细胞与血细胞尤其是与血小板聚集成团形成瘤栓后，则可能得以逃脱自然杀伤细胞的攻击，而随着血流引起远隔器官的栓塞。在栓塞处，肿瘤细胞黏附分子与靶器官的血管内皮细胞的配体结合，并以细胞外基质的侵袭机制穿过血管内皮和基膜，侵入到组织内定居下来并继续生长，形成新的转移瘤。

肿瘤转移具有一定的器官选择性，如肺癌易转移到肾上腺和脑，前列腺癌常转移到骨，乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢等。其发生可能与下述机制有关：①靶器官微血管内皮细胞上表达的配体能与肿瘤细胞表达的表面黏附分子特异性结合。②靶器官能够释放某些化学趋化物质（如胰岛素生长因子Ⅰ和Ⅱ），吸引肿瘤细胞转移。③有些组织和器官可因某些物质的存在（如蛋白酶抑制剂）或功能状态（如横纹肌、脾），形成不利于肿瘤生长的环境。