第一节　食管癌

第一节　食管癌

一、流行病学资料

食管癌是国内外常见的一种消化道癌症，据世界卫生组织与我国公布的肿瘤调查统计资料，全世界每年约30万人死于食管癌，其中约一半在中国。1990年来我国食管癌有下降趋势，其中城市下降较为明显。食管癌的流行病学有以下特点：第一，不同国家和地区发病率不同，存在高发区；第二，性别不同，一般地区男性发病率高于女性；第三，随年龄增加而发病率增加；第四，存在遗传因素；第五，不同种族之间发病率存在很大差异；第六，生活在食管癌高发区的鸡和其他动物食管癌发病率亦高，这提示生活环境致癌因素的重要作用。

食管癌的病因学与发病学研究结果为化学预防提供了科学基础，我国早在20世纪70年代已开始应用中草药和维生素治疗食管癌前病变、阻断癌变的人群预防试验研究。从1980年代开始，先后同国际癌症研究中心（IARC）和美国国立癌症研究所合作，在高发区开展了复合维生素和微量元素的人群营养干预试验研究，其预防效果不够理想，仅发现核黄素和烟酸组可降低食管癌死亡率15%。我国应用中草药抗癌乙丸、粗制核黄素、维胺脂的人群干预试验研究取得了明显降低发病率的预防效果。全国食管癌防治研究现场林州市开展了病因学预防、化学预防和“三早”相结合的综合性预防试验研究，经过40年的实践，目前已取得了降低发病率和死亡率的效果。

二、病因

食管癌可能是环境中多种因素共同作用引起的肿瘤。但是，有些可能是主要病因，有些只是一种促发因素。食管癌的病因及促发因素：

1.亚硝胺类化合物。近30种亚硝胺能诱发动物的食管癌或前胃癌。甲基苄基亚硝胺可作用于食管上皮DNA，并激活其癌基因；该亚硝胺诱发了人胎儿食管上皮鳞状细胞癌；在发霉食物中分离出一种新的亚硝胺，N-3-甲基丁基-N-1-甲基丙酮基亚硝胺，后者具有致突变性和致癌性。亚硝胺最可能是我国食管癌的主要病因之一。

2.霉菌。真菌用自然发霉的食物诱发了大鼠食管癌；高发区粮食中污染的优势菌互隔交链抱霉产生的毒素交链孢酚（AOH）、交链孢酚单甲醚（AME）和串珠镰刀菌产生的毒素镰刀菌素C都具有诱变性和致癌性；这些毒素能与食管上皮DNA结合，激活其癌基因；AOH和镰刀菌素C分别诱发了人胎儿食管上皮和大鼠食管上皮鳞状细胞癌；高发区粮食和人大便、尿液中AOH和AME的检出率和含量均高于低发区相应样品；有关霉菌还能促进亚硝胺的形成。这些霉菌可能也是我国食管癌的重要病因之一。

3.饮食习惯：饮酒、吸烟、食用热、硬食物与食管癌的发生有关。

4.营养不足，如维生素缺乏、食品质量不足、缺钼、缺锌等可能是食管癌的促发因素。

5.食管慢性炎症。

6.遗传易感性。

7.环境因素。

三、分子生物学基础

肿瘤是由于癌基因的激活或抑癌基因的失活而引起局部细胞无限增殖所引起。随着分子生物学的发展，食管癌的分子生物学研究取得了不少进展。

1.食管癌癌基因。通过对食管癌组织和癌旁上皮组织的DNA进行分析，发现EGFr、cymc基因、int-2基因、CyclinD、Her-1，这些基因的过度表达和扩增与食管癌的发生有关。

2.食管癌组织中的抑癌基因。Rb基因、P⁵³基因、P^l6基因在食管癌组织中完全或部分丢失。

3.凋亡。细胞凋亡是指细胞内由基因调控的死亡程序活化而致的细胞死亡，又称为程序性死亡。近年来，凋亡在肿瘤发生发展的意义已引起广泛重视。如果肿瘤细胞凋亡速度加快，致使大量肿瘤细胞坏死，则肿瘤可逐渐减小或消失。因此，通过诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤目的的基因治疗，已引起人们的关注。

凋亡受多种基因调控，研究最多的是bc1-2和fas基因。其中bc1-2可抑制细胞凋亡，而fas基因则可诱导并促进细胞的凋亡。

4.微血管生成与肿瘤发生发展的关系。肿瘤的发展与间质的微血管数量密切相关，大量微血管的生成是恶性实体瘤生长和转移的必要条件之一。近年来，大量的研究表明，肿瘤间质的微血管密度（MVD）与肿瘤的生物学行为密切相关，并可作为肿瘤预后判断的指标之一。采取阻断肿瘤微血管生成的基因治疗亦在研究中。

肿瘤微血管密度的标记物很多，最常用的是CD34及VEGF。

5.人乳头瘤病毒（HPV）感染与食管癌。近年的研究发现，HPV感染与食管癌发生有关，是食管癌发生的因素之一。HPV的亚型很多，其中可使正常上皮发生癌变的亚型是HPV16，HPV18及HPV16/18。

四、病理类型

1.食管癌的病理类型

（l）早期癌：隐伏型、糜烂型、斑块型、乳头型。

（2）中晚期癌：髓质型、蕈伞型、溃疡型、缩窄型、腔内型。

2.食管癌的组织类型

（1）鳞状细胞癌：我国最多，占90%。

（2）腺癌（包括腺棘癌）：我国占7%左右（3.8%～8.8%），Barrett食管是食管腺癌的癌前病变，与普通人相比，其发生食管腺癌的危险增加30～129倍。欧美国家食管腺癌的发病率占全部食管癌的30%左右，年递增率达4%～10%。

（3）小细胞未分化癌：国内占0.18%，国外占2.4%。

（4）癌肉瘤：是一种同时含有上皮与间叶组织来源的恶性肿瘤，癌组织多为鳞癌，肉瘤成分多为梭样细胞。

3.食管癌的扩散与转移

（1）直接扩散。

（2）淋巴转移。

（3）血源性转移。

4.食管的癌前疾病与癌前病变

（1）食管的癌前疾病：贲门痉挛症、食管裂孔疝、食管憩室、食管息肉与乳头状瘤。

（2）食管的癌前病变：Barrett食管、食管上皮增生、食管赫膜炎症。

五、临床表现

食管癌主要临床症状，是随着癌灶的发展而进行性加重。

1.早期症状：

（1）吞咽食物梗噎感，偶尔出现而不影响进食。

（2）胸骨后或上腹部疼痛不适，多伴有咽下痛。

（3）食管内异物感，多为吐不出、咽不下的不适感。

（4）咽喉部干燥与紧缩感。

（5）食物通过缓慢并有滞留感。

2.中、晚期食管癌的症状：

（l）进行性吞咽困难：是最常见最典型的症状，代表着食管腔的狭窄梗阻程度。

（2）呕吐黏液。

（3）胸背或咽下疼痛。

（4）转移性症状和体征：①颈部肿块；②声音嘶哑；③压迫症状：压迫颈交感神经，压迫气管、支气管，侵犯膈神经，侵犯迷走神经压迫上腔静脉，侵犯胸膜、脊柱，累及臂丛神经等；④转移至肝、肺、脑等引起的相应症状。

（5）食管出血。

（6）食管穿孔：食管—气管或支气管屡，食管—主动脉、食管—肺、食管—纵隔疝等。

六、诊断

（一）细胞学检查

用拉网细胞学检查采取脱落细胞标本直接涂片，是诊断早期食管癌的可靠方法一，其诊断阳性率可达80%以上，目前主要用来对食管癌高危人群进行筛选和普查。

（二）食管内镜检查

1.食管内镜检查的适应证

（1）具有咽下食物梗噎感、胸骨后疼痛或咽下疼、食管内异物感、食物通过缓慢或停滞感、剑突下疼痛、咽部干燥或紧缩感等早期食管癌症状，或有吞咽困难症状者。

（2）具有上述有关症状，食管X线造影检查可疑或阴性。

（3）食管X线造影检查发现异常，需进一步明确病变性质。

（4）食管脱落细胞学检查阳性，但部位不明确。

（5）食管癌手术治疗后病人的定期复查，或手术治疗的病人近期出现有关临床症状，需排除癌复发者。

（6）食管癌放射治疗或化学药物治疗后疗效评价。

（7）对伴有食管上皮不典型增生的中、重度食管炎高危人群，或患有贲门失弛缓症、食管裂孔疝、食管憩室、食管息肉、乳头状瘤及Barrett食管等食管癌前疾病患者的定期随访检查。

（8）食管癌的内镜治疗，包括食管癌狭窄的扩张和内套管留置（prosthesis）、内镜激光治疗、微波治疗、局部注射抗癌药物等。

2.食管黏膜染色法

近年来，国内外较广泛地应用色素内镜（chromoendoscopy）诊断食管表浅癌。常用的方法有卢戈尔（Lugol）液染色法、甲苯胺蓝染色法和甲苯胺蓝-Lugol液双重染色法。由于甲苯胺蓝使癌变区着蓝色，Lugol液使正常食管黏膜呈棕褐色，而癌灶呈非染色区，两者合用，相互衬托，能更清楚地显示癌灶及浸润范围。

3.食管癌的超声内镜检查

食管扇形扫描超声内镜（EUS）检查主要应用目的是判断食管癌的浸润深度和外科手术切除的可能性。同时，可以确诊食管黏膜下肿瘤。由于超声内镜较粗且视野角度较窄，宜先用普通内镜检查，确定病变部位及范围后再作超声内镜检查。两种检查可以连续进行，一次完成。扫描均应用水囊法。近年来，微型超声探头（ultrasonic probe，USP）己在临床应用。食管癌的内镜超声图像表现为管壁增厚、层次紊乱、中断及分界消失的不规则低回声。超声内镜检查对原发肿瘤（T₁-T₄）的分期精确性可达80%～90%，可以比较客观地判断肿瘤的浸润深度，其准确率为70%～87%。超声内镜检查对癌周是否有肿大淋巴结的诊断准确率可达80%～90%。超声内镜检查还能较好地判断肿瘤有无外侵。此外，超声内镜检查还能确诊食管黏膜下肿瘤。最常见的是食管平滑肌瘤。EUS和CT在研究食管癌分期中可以互补。

4.早期食管癌的内镜分型和组织学分型

内镜检查所见早期食管癌的主要特征是黏膜局限性充血、浅表糜烂、粗糙不平等黏膜浅表性病变。浅表糜烂最常见，占45%以上。我国学者以病理学为基础，根据内镜检查所见的形态特征，把早期食管癌分成充血型、糜烂型、斑块型和乳头型4型。1990年日本食管疾病学会（JSED）把食管癌分为表浅型和进展型两类。把表浅型癌（0型）分成表浅隆起型（0-Ⅰ型）、表浅平坦型（0-Ⅱ型）和表浅凹陷型（0-Ⅲ型）3型。表浅平坦型又分为轻度隆起型（0-Ⅱa型）、平坦型（0-Ⅱb型）和轻度凹陷型（0-Ⅱe型）3个亚型。病理组织学检查我国把早期食管癌分成上皮内癌（EP癌）、黏膜内癌（MM癌）和黏膜下癌（SM癌）3类。日本进一步把mm癌和SM癌细分为3个亚型。

5.内镜检查可判断食管表浅癌的浸润深度。

6.Barrett食管：Barrett食管（Barrettesophagus，BE）是食管下段复层鳞状上皮被化生性柱状上皮取代的病理现象。Barrett食管有3种组织学类型：

（1）胃底上皮型（有主细胞和壁细胞）；

（2）交界型（类似贲门黏液腺）；

（3）肠化柱状上皮型（其特征为腺上皮表面有细小绒毛、勃液腺与小肠型杯状细胞）。

（三）食管癌的影像学检查

1.食管X线检查

（1）X线征象：

①食管黏膜皱襞增粗、中断、紊乱以至消失。

②龛影形成。

③管腔充盈缺损及狭窄改变。

④管腔僵硬、食管舒张度及蠕动度减低以至消失。

⑤软组织肿块致密阴影。

⑥钡剂通过减慢或排空障碍。

（2）X线表现：

①早期癌：a.表现：黏膜皱襞增粗、中断及迂曲，小的龛影，小的充盈缺损；b.分型：糜烂型、斑块型、乳头型、平坦型。

②中晚期X线分型：髓质型、蕈伞型、溃疡型、缩窄型。

2.CT检查

CT检查在食管癌的TNM分期上成为必要的最常用的非侵入性的手段。

（1）食管癌CT表现：食管癌CT检查对象主要是中、晚期食管癌病人。食管癌显示为管壁的环行增厚，或偏心的不规则增厚，或呈现整个肿瘤团块。由于食管无浆膜层，外层结缔组织与周围组织直接相连，癌瘤很容易侵及邻近脏器。CT主要显示肿瘤的食管腔外部分，显示肿瘤与周围组织、邻近器官的关系。肿瘤可以压迫、推移气管或主支气管，甚而突入气管腔内。肿瘤也可以侵及包绕主动脉。当肿瘤与周围脏器分界不清时，应高度考虑浸润发生。CT还可显示有无淋巴结转移，以利于对食管癌进行分期。

（2）食管癌CT分期：

Ⅰ期：癌瘤限于食管腔内，管壁不增厚，无纵隔内蔓延或转移。

Ⅱ期：食管壁增厚超过5mm，未向外浸润。

Ⅲ期：癌瘤直接浸润周围组织，并有局部纵隔淋巴结转移，无远处转移。

Ⅳ期：癌瘤有远处转移。

CT扫描不能可靠地描绘出食管的层面，因此，对区分T₁、T₂、T₃中用处不大，可与EUS检查互补。

（3）MRI：因有三维成像及多平面成像的特点，故能清楚地显示癌瘤是否侵及周围的气管、支气管、心包及主动脉等，显示纵隔淋巴结有否肿大转移，易于对食管癌的分期。

七、临床分期

国际食管癌TNM分期。

TNM定义(https://www.daowen.com)

原发肿瘤（T）

T_X　　原发肿瘤无法评估

T₀　　无原发肿瘤的证据

T_is　 原位癌

T₁　　侵及固有层或黏膜下层

T₂　　侵及肌层

T₃　　侵及外膜

T₄　　侵及邻近结构

区域淋巴结（N）

N_X　　区域淋巴结转移无法评估

N₀　　没有区域淋巴结转移

N₁　　有区域淋巴结转移

远处转移（M）

M_X　　远处转移无法评估

M₀　　没有远处转移

M₁　　有远处转移

下胸段肿瘤

M_1a　　腹腔淋巴结转移

M_1b　　其他远处转移

中胸段肿瘤

M_1a　　不适用

M_1b　　非区域淋巴结和/或其他远处转移上胸段肿瘤

M_1a　　颈淋巴结转移

M_1b　　其他远处转移

分期

0期　　T_is　N₀　M₀

Ⅰ期　　T₁　N₀　M₀

Ⅱa期　T₂　N₀　M₀

　　　　T₃　N₀　M₀

Ⅱb期　T₁　N₁　M₀

　　　　T₂　N₁　M₀

Ⅲ期　　T₃　N₁　M₀

　　　　T₄　任何N　M₀

Ⅳ期　　任何T　任何N　M₁

Ⅳa期　任何T　任何N　M_1a

Ⅳb期　任何T　任何N　M_1b

八、治疗原则

0期（Tis）和Ⅰ期（T₁N₀M₀）：首选手术或内镜下局部给药和（或）激光治疗，术后免疫治疗，除分化差者外，不需化疗。

Ⅱ期（T_2-3N₀M₀，T_1-2N₁M₀）：首选手术，可术前术后化疗及生物治疗。

Ⅲ期（T₃N₁M₀，T₄任何M）：①术前术后化疗及生物治疗。②术前术后放疗。③术前化—放疗，术后化疗及生物治疗。④化疗—放疗同时或序贯应用。

Ⅳ期（任何T，任何NM₁）：不宜手术切除，多应用化疗而后放疗，或化疗—放疗同时，也可单纯化疗或单纯放疗。针对吞咽困难、转移、出血、穿孔等进行可能和必要的姑息性治疗及肠外营养。

（一）外科治疗

1.手术适应证和禁忌证。

2.手术切除是治疗局部和局部区域性食管癌的主要手段。首要目的是治愈，第二目的是解决吞咽困难。

3.主要手术方式是胃替代食管，颈部或胸部做食管胃吻合术；其次结肠替代食管。

4.最常见的食管癌手术切口有：

（1）左开胸切口，食管胃胸内吻合术；

（2）左开胸左颈二切口，食管胃颈部吻合术；

（3）右胸腹正中颈部三切口，，食管胃颈部吻合术；

（4）不开胸采用颈部和腹部切口，行经食管裂孔的食管切除和食管胃颈部吻合术。

（二）放射治疗

1.放疗的适应证与禁忌证。

（1）放疗适应证：

①早期或可以手术食管癌，但因内科疾病如心脏病、高血压等不能手术，或不愿手术。

②局部晚期没有淋巴结转移，可先采取术前放疗，提高手术切除率。

③颈段食管癌的术前放疗。

④中晚期食管癌，无手术适应证，行根治性放疗，或同步放化疗，或后程超分割/加速超分割/同步化疗超分割治疗。

⑤术后放疗：手术后有淋巴结残存。

⑥姑息性放疗：骨转移的放疗、淋巴结压迫症状的缓解、脑转移等。

（2）放疗禁忌证：

①食管穿孔

②恶液质

③多处远地转移（相对禁忌证）

2.放疗方法：腔内放疗、体外放疗、体外放疗与腔内放疗结合。

3.腔内放疗适应证和禁忌证：

（1）腔内放疗适应证：

①早期小而表浅的病变。

②局部晚期病变行姑息减症治疗。

③根治剂量外放射后，残留病变。

④根治剂量外放射后，近期复发或未控。

（2）腔内放疗禁忌证：

①食管病变明显侵犯周围器官或有纵隔淋巴结转移。

②局部重度狭窄或偏心性生长。

③有深溃疡，特别是有瘘道形成者。

④病变位于颈段者。

⑤病变累及贲门和胃底者。

4.放疗的剂量：

术前放疗：DT40～50Gy。

术后放疗：DT40～50Gy。

根治性放疗：DT55～65Gy。

5.放疗技术：

等中心放疗，每野每天轮照；

推荐进行CT模拟定位，在CT图像上勾画治疗靶区，进行三维适形放疗。

6.放疗与手术、化疗综合应用。

术前同步放化疗；

根治性同步放化疗；

以5FU为主。

7.放疗效果近期疗效，长期生存率。

大宗病例报告，食管癌放疗5年生存率为8.3%～14.6%，疗效不佳。

8.放疗不良反应、并发症及其处理。

（1）全身反应：一般比较轻微，可不必处理；个别患者比较重，表现为全身乏力、食欲下降，恶心呕吐。可给予对症输液处理。

（2）放射性食管炎：表现为吞咽困难，疼痛，一般在放疗第3周开始出现，第4～5周最严重。是因为放疗引起食管黏膜充血、水肿、渗出及糜烂。症状轻时，可让患者进食软、半流质食物，症状重时可给予输液治疗，适当少量激素治疗有效。也可以评价患者疼痛的评分，根据评分给予止痛治疗。同步放化疗患者出现放射性食管炎较重，重度放射性食管炎时应及时暂停放疗/化疗，待患者恢复后再继续放化疗。

（3）气管反应：表现为刺激性干咳或痰不易咳出。可予雾化、化痰、止咳对症治疗。

9.放疗失败的原因：单独放疗只能达到暂时性的姑息效果，很少治愈。原发部位肿瘤持续存在、复发和远地出现转移是失败的主要原因。

（三）食管癌内科治疗

食管癌就诊时约50%已有远处扩散，而可手术食管癌术后约70%的病人将出现复发或远处转移，这些晚期病人均需采用以化疗为主的综合治疗。食管癌对化疗相对较敏感，但晚期病人的化疗多为姑息性。

1.晚期食管癌的化疗

对食管癌比较有效的单药包括：DDP，5-FU，MMC，BLM，MTX，VDS，NVB，Me-GAG以及新药PTX，多西紫杉醇，CPT-11，这些药物的单药有效率均在20%以上。

食管癌化疗多采用联合化疗，疗效较单一化疗好，缓解期有所延长。以DDP为基础的方案对晚期食管癌的近期有效率为25%～50%，CR率为4%～7%，中位生存期为5～8个月。至今，DDP+5-FU仍是食管癌标准的化疗方案。常用的化疗方案包括DDP+5-FU±CF，DDP+5-FU+BLM，DDP+VDS+BLM，EPI+DDP+5-FU，DDP+IFO+MMC。新药的联合化疗近期有效率30%～57%，与传统化疗相当，但生存期较长7～14.6个月，包括PTX+DDP，CPT-11+DDP，CPT-11+5-FU，健择+5-FU。

2.食管癌的辅助化疗

多数随机临床试验未能证明以DDP和5-FU为基础的术前新辅助化疗和术后辅助化疗对提高食管癌术后的生存有明显的益处。