青霉素的发现
青霉素的发现
在科学技术领域中，经常会有这样的事情:从对某一偶然现象的仔细观察入手，经过深入研究，做出极其重要的科学发现和发明。青霉素的发现和发明就是一个典型的例子。
时间是1928年，在伦敦赖特生物研究中心，为了探索机体防御因子抵抗病原菌致病因子的作用机理，寻找一条制服病原菌的新路子，细菌学家弗莱明正在进行着细菌学的培养试验。他对葡萄球菌似乎更感兴趣，因为这种菌分布广，危害大，一般的伤口感染化脓主要就是由于它们在作祟。
葡萄球菌被培养在扁圆形的玻璃皿里，温度和培养基等条件的改变都可影响葡萄球菌的生长，弗莱明就不时地用显微镜观察它们的变化。
实验室里杂乱无章，一般来说，空气中总是飘浮着各种各样微生物，有时会在打开器皿盖时的刹那间落进培养皿里，自由自在地生长繁殖，破坏微生物培养试验的正常进行。
这种外来微生物污染培养皿的情况，在许多微生物实验室里都发生过。不过弗莱明所在实验室的卫生条件更差，而且他还有一个习惯，经过初步观察研究后的培养皿，不是马上进行清洗处理，而是常被搁置一边，过了一段时间后再去看看有没有发生什么新的变化。
青霉素在杀灭细菌
这一年的9月，有一次忘记将一碟葡萄球菌的培养物盖上盖子。几天之后，弗莱明来到实验室，照例先察看一下培养皿，忽然发现这个靠窗户的培养皿有点异样。在长满金黄色葡萄球菌的器皿中，长出了一些青色的霉斑，霉斑的周围出现了一小圈空白的区域，原先生长在这里的金黄色葡萄球菌菌落荡然无存。
弗莱明马上意识到自己可能发现了某种重要现象。“是什么引起我的惊奇?就是在青霉素的周围相当宽阔的区域里，具有强烈致病力的金黄色葡萄球菌被溶化了，从前它长得那么茂盛，如今只留下一点枯影。”为什么?他推测这很可能是由于青色霉菌分泌的某种杀菌素把葡萄球菌杀死了。
青霉素的分类
他决定立即对这种霉菌菌种进行鉴定，从培养皿中刮出一点培养基放到显微镜下观察，发现它们是属于真菌一类的丝状菌，同腐烂的蔬菜、水果、肉食以及面包、奶酪上的霉菌是一家子。
接着，弗莱明又把剩下的霉菌分离出来，放到一个装满营养液的罐子里培养。几天之后，青霉菌旺盛地生长繁殖，同时往培养液里释放出一种物质，把本来的清液染成了淡黄色。更有意思的是，滤去青霉菌之后，这种淡黄色的液体依然具有与存在青霉菌时同样的杀菌本领，往装有葡萄球菌混浊液的瓶中加进一点青霉菌的培养液，三小时后混浊液就开始变清，说明葡萄球菌已经被杀死了。于是弗莱明终于作出了结论，他在他的实验记录本上写道:“这表明在霉菌培养液中包含着对葡萄球菌有溶菌作用的某种物质。”这种物质是青霉素在生长过程中的代谢产物，英文名称音译为配尼西林，中文名称青霉素。
进一步的实验研究还表明，青霉素对很多传染病菌有致命的效果，除了葡萄球菌，还能杀死链球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、肺炎球菌等，而对人和动物的危害却很小。可以说，这种由青霉菌分泌产生的神奇物质，是人类自发明杀菌药剂以来最强有力的一种，用它来治疗肺炎、败血症、梅毒等都有很好的疗效。
应该说，上面的故事说的完全是一个偶然的现象或一次意外的机遇，使弗莱明在有意无意之间获得了一项重大的发现。在科技史上，这样的事例不在少数。据说，有一次弗莱明这样谦逊、诙谐地说过:“如果我的实验室也像我参观过的实验室那样现代化，那我就可能永远发现不了青霉素。”
事实上，科学研究中意外机遇的光临和奇异现象的出现是非常普遍的。但是机遇并不为科技工作者提供现成的科技成果，它只能帮助发明者开启创造性的思路，为探索者提供获得新发现的机会。至于能不能抓住机遇，有所发现，有所发明，有所创造，那还要看研究者本人是不是具有敏锐的洞察力，有没有足够的知识储备和经验积累，有没有执著追求、一心求索的精神。偶然的机会只利于素有准备的心灵……
青霉素的发现似乎非常偶然，但又有它的必然性。当年弗莱明发现的产出青霉素的霉菌，后经鉴定证实就是1911年瑞典人威斯特林在斯德哥尔摩大学博士论文中提到的特异青霉。为什么17年前威斯特林鉴定了特异青霉却没有发现它的抗菌作用，就是因为他的头脑考虑的只是寻找新的微生物，即缺乏有关研究抗菌作用的知识和经验，也没有在这方面继续探索下去的念头和热情，所以机遇到来时他也熟视无睹，白白错过。相反，弗莱明早期就对细菌学及化学疗法治病感兴趣，关心血液的天然抑菌作用，对防腐剂和抗菌物质进行过长期的研究，后又研究动物组织中的抗菌物质，并于1922年发现了一种能够溶菌的蛋白质——溶菌酶，具有杀菌的功能。正是由于这些，使他在一旦偶然发现青霉素的溶菌现象后会牢牢抓住不放，奋起探索，并最终发现了青霉素。这就再一次证明，机遇只偏爱那种有准备的大脑。
抓住机遇只是科学研究过程中的一环，由观测到有意义的偶然现象，到弄清楚它的全部秘密，还需要进行深入再深入的科学研究。弗莱明于是同他的年轻助手克莱道克全力以赴地对青霉素的杀菌性能进行了研究试验，他们把青霉素的培养液用水稀释，发现稀释到几百倍甚至上千倍仍然具有杀菌力。接着他们又做青霉素对白细胞的作用，证明当青霉素的浓度达到对细菌有相当大的毒性时，对白细胞仍毫无影响。他们还把青霉素的稀释液注射到健康的白鼠、兔子身上，白鼠、兔子安然无恙，表明它对动物没有毒副作用。所有这一切都使弗莱明相信，青霉素正是他长期以来梦寐以求的“完善无缺的抗菌剂”。
1929年2月13日，弗莱明向伦敦医学研究俱乐部提交了一份研究青霉素的报告，群众开始彬彬有礼地听着，但后来就旁顾左右而言它。同年6月，他又把他的发现写成论文发表在英国的《实验病理学》季刊上，同样也没有引起更多人的关注和兴趣。
青霉素既然对多种危害人类的病菌有毒杀作用，那它应该是一种可以畅销世界的治病良药，可它为什么迟迟不受人们青睐，甚至反而被“打入冷宫”呢?
试管里的青霉素不过是一种含有青霉素的淡黄色液体，是把长满了青霉菌的培养液过滤以后得到的一种滤液。问题是这种青霉素滤液里的青霉素含量很少，即使用它来给人体皮肤上的一个化脓伤口进行消毒，也得用掉几百几千毫升。至于要临床应用它来治疗疾病，杀灭人体内的大量病菌，那要耗用的滤液数量就更多了，不仅注射、使用无法办到，生产、贮存也是个难题。事实上，弗莱明和一些生物化学家合作，也曾设法提取培养液中的青霉素，但得到的青霉素化学性质不稳定，没有取得成功。弗莱明于是不得不暂时停止对青霉素的研究，他将这一菌株代代相传，一直传了十年。
青霉素的发现不受重视还有另外一个原因。当时正是近代化学疗法的奠基人之一、德国细菌学家埃利希，与日本科学家秦佐八郎合作发明的治疗梅毒等传染病的特效药砷凡纳明，即“606”风行全球的时候，几乎所有的医学家、药物学家都受“606”成功的影响，遵循埃利希开创的化学治疗的路线，全力以赴地探索、研制新的“神奇的子弹”。到了20世纪30年代，德国药物学家多马克和其他科学家又发明了一系列的磺胺类药物，可以用来有效地治疗链球菌感染、脑膜炎、肺炎、尿道感染、细菌性痢疾和肠道感染等疾病，几乎统治了当时的整个医药界。人们热衷于化学药物的研究，几乎完全忽略了弗莱明的发现。
不过，弗莱明并没有绝望，他记住了他的前辈、法国微生物学家巴斯德在1877年提出的一个著名论点:连最低级的微生物也在为自己的生存而斗争，某些微生物会攫食另一种微生物，就像某些动物会攫食另外一些动物一样。巴斯德把这称做“生命阻止生命”，并用“抗生”一词来描绘生命自然界彼此之间的这种对抗。弗莱明想，既然如此，他的发现不正是印证了巴斯德的论点，用一种生命来对抗另一种生命，用一种微生物所产生的杀菌物质，来抑制和消灭另一种(病原)微生物吗?
因此，弗莱明虽然暂时停止了对青霉素的研究，但他仍然希望并相信总有一天人们会把他的发现转化为发明，利用它来治病救人，为民造福。(https://www.daowen.com)
这一天直到十年之后才姗姗来迟。
发现是经过探索、研究认知新的事物或规律，发明则是在发现的基础上变革自然，创造新的事物或方法。正如后来弗莱明在接受诺贝尔奖第二天的演讲中所说:“我要告诉诸位的是真实情况，青霉素的发现是一个机遇性的现象。我仅有的功绩在于我没有忽略掉这一项观察，并且作为一个细菌学工作者我追踪了这个目标。我在1929年发表的论文，是那些特别是在化学领域里发展青霉素研究的人们的工作的起点。”
这些人们中的两位主要人物是弗洛里和钱恩。
当时，磺胺类药物在广泛使用的过程中已暴露出不少问题，主要是只能治疗少数几种疾病，对许多病人有严重的副作用，服用久了病菌会产生抗药性。
这就促使人们设法去寻找、研制更有效而又无害的杀菌剂。
澳大利亚出生的英国病理学家弗洛里在牛津大学组织了此项研究，他的周围聚集了一些细菌学家、药物学家和化学家，开始研究溶菌酶的抗菌效果。当时还不满30岁的钱恩也是其中的一位，他是德国出生的犹太人，1933年才来英国，溶菌酶的研究试验使这位年轻的生物化学家大感兴趣，并想到应该去探索更多新的与溶菌酶相类似的活性杀菌物质。
钱恩决定首先查阅一下多年来医学杂志上发表的有关杀菌药物的文献，结果发现了好几年前弗莱明撰写的那篇关于青霉素的论文——这篇尘封多年、陈旧不堪的论文快要完全被人遗忘了。
弗洛里和钱恩都仔细地阅读了这篇论文，弗莱明有关青霉素杀菌试验的报告以及对它治疗潜力的论述，使他们“茅塞顿开”。1939年，他们决定用化学方法从青霉素的培养液中把青霉素分离提取出来。
提取工作十分艰巨。他们每天要配制几十吨培养液，放进一个个培养瓶中，然后往里接种青霉素菌菌种，等它们充分繁殖后，再装进大罐送去提取青霉素，一大罐的培养液只能提取针尖那么大的一点儿。这样，经过几个月的努力，到这一年的年底，才成功地分离出了一小匙像玉米粉那样的棕黄色物质，并将它纯化成青霉素药剂。他们经过试验证明，这种黄色粉末药剂稀释到3000万倍仍然保持着杀菌力。
现在可以用青霉素来进行动物试验了。1940年春末，他们选择了50只小白鼠，每一只都注射了致命剂量的链球菌，然后对其中的25只每隔3小时注射一针青霉素，另外25只什么都不注射。16小时过去了，25只没有注射青霉素的小白鼠全部一命呜呼，另外25只注射了青霉素的小白鼠只有1只死去，其余全部安然无恙，48小时后个个恢复了生气。
年近花甲的弗莱明看到牛津大学发表的青霉素动物试验报告后，立即登门拜访弗洛里和钱恩，感谢他们终于证实了他在11年前作出的结论以及他以前工作的全部意义。钱恩得知弗莱明还活着，真是惊诧不已，因为他怎么也没有想到，眼前这位青霉素的发现者竟是这样一位谦逊、温和、不善辞令和不愿意显示自己的人。
下一步应该用青霉素进行医疗临床试验。弗洛里选择的第一位受试病人是个处于休克状态的警察，医生确诊他患了严重的败血症，用了大量的磺胺药物无济于事。弗洛里取来仅有的半匙青霉素，调制成溶液后分次给病人进行静脉注射。24小时后，患者病情趋向稳定，神志逐步清醒。两天过去，高温开始退却，脓肿逐渐消退。再过几天，情况益加好转，患者甚至想吃东西了。但是，正当成功在望的时候，青霉素已用完，“弹尽粮绝”，再提取已来不及，残余的病菌于是卷土重来，迅速繁衍，再次肆虐，病情急剧恶化。没过几天，这位警察还是离开了人世。
不过这仍然是个令人鼓舞的开端。过了不久，在弗洛里和钱恩获得了更多的青霉素后，果然第一次用青霉素挽救了一个患严重髋臼感染的少年的生命。
几十个人辛辛苦苦地忙了一个月，提取的青霉素只能用来治疗一名15岁的患者，这怎么能满足大规模应用于临床的需要呢?下一步就是要实现青霉素的规模生产。
1941年，第二次世界大战的战火已经蔓延到欧、亚、非三大洲，千千万万的人在流血，无数伤员伤口受到病菌感染的威胁，多么需要大量的青霉素来减轻他们的痛苦和挽救他们的生命啊!
弗洛里和钱恩原来一心希望得到英国政府和工业界的资助，但当时英国正处在德国空军的频繁空袭之下，政府已把全部人力、财力用于战争，实在无暇他顾。于是他们决定远渡重洋，带着青霉素的样品，到当时还没有参战而工业实力又最强的美国去寻求支持。他们果然得到了他们所需要的支持。到1941年底美国宣布参战时，青霉素即被列为优先生产的军需品之一。
伊利诺斯州皮奥利亚的一家工厂生产出了第一批青霉素，但是产量还是少得可怜，几百瓶培养液培养出来的青霉素产量，只能满足一个病人一天的需要。
为了大大提高青霉素的产量，必须在三个问题上有所突破:首先需要找到产出青霉素能力更高的菌种，其次要有更适合青霉菌生长繁殖的培养液，最后还要有更先进的大批量生产青霉素的工艺。
到1942年末，这三个方面的工作都取得了重大进展。
从世界各地找来了许多青霉菌种，经过筛选，最好的青霉菌种居然就在眼前，来自皮奥利亚一家杂货店腐烂的罗马甜瓜上，它所分泌的青霉素要比以往任何一种菌种高出数百倍。青霉菌种的繁殖生长需要有合适的营养。科学家们发现，用玉米粉调制的培养液是青霉菌繁衍生长最肥沃的“土镶”，用它来培养青霉菌，青霉菌的产量可以提高好几倍;如果再加点乳糖，产量将更加可观。
因为青霉菌要有空气才能生存，所以一般只生长在培养液的表层，这就使产量受到了限制。为了成倍提高青霉素的产量，可以使用能充气的大容罐，即用螺旋桨式的搅拌器搅拌，让空气与培养液充分混合，那青霉菌就不仅能在培养液的表层生长，而且也能在整个罐内的培养液中繁衍后代了。
青霉素的大规模生产终于开始了。1943年初生产的青霉素还只够十几个病人使用，这一年里就有20余家青霉素生产厂家投产，两年内产量提高了成千倍。等到第二次世界大战结束时，青霉素的年产量已足供治疗700万病人的需要。
历史上还从来没有一种药物能像青霉素那样如此有效地治疗这么多的疾病，而毒副作用又非常小。青霉素的发明和使用成了当时报纸的头条新闻，到处传诵着它的神奇功效，人们把它看成是消灭病菌、拯救生命的灵丹妙药。比如肺炎，早先每10万个居民中每年就有159人被它夺去生命，可自从有了青霉素，肺炎病人的死亡率就从过去的18%下降到l%以下，仅此一项，青霉素每年就能从死神手里夺回数以百万计的生命。难怪青霉素与原子弹和雷达(一说尼龙)曾被某些人称为第二次世界大战中的“三大发明”。
为了表彰青霉素发现和发明者的伟大业绩，1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩一起获得了诺贝尔生理和医学奖。
青霉素前所未有的成功吸引着人们在全世界寻找新的抗菌素，结果是链霉素、氯霉素、金霉素、土霉素、四环素等一个一个地被发现和发明。几十年来，全世界已经分离成功了3000多种抗菌素，获得临床应用的有上百种。尽管它们现在也遇到了抗药性等一类的新问题，但是至今世界上几乎每个医院、每个医生都在使用抗菌素给病人治疗。正是由于各种抗菌素类药物的广泛应用，使得大多数传染病得到了及时有效的控制，挽救了无数患者的生命。以青霉素为首的抗菌素的发现、发明和应用，在人类征服传染病的道路上是一个极其重要的贡献。
