第二节　T2DM

第二节　T2DM

T2DM有明显的遗传异质性，并受到多种环境因素的影响，其发病与胰岛素抵抗和胰岛素分泌的相对性缺乏有关，两者均呈不均一性。

家系调查发现，T2DM　38%的兄妹和1／3的后代有DM或糖耐量异常。对T2DM双胞胎研究发现，58%有DM，追踪10年其余大部分人也发生DM。单卵双生的发病率可能是70%～80%。据报道，我国DM家族史与DM的发病率特点是25岁以上人群DM家族史阳性率为14%，正常人群是7．4%。DM人群中父亲、母亲DM家族史阳性率无差异，有DM家族史的DM者发病年龄早，2／3均在54岁以前发病。张素华等对T2DM和家系胰岛素分泌功能的研究发现，家系各组成员空腹血浆胰岛素水平显著高于正常对照组，胰岛素敏感性指数（ISI）显著低于正常对照组。一级亲属各组糖负荷后30min的血浆胰岛素水平以及分泌指数显著高于正常对照组和DM组。新诊断与原诊断DM组ISI显著低于其余3组，同时，分泌指数显著低于正常对照组、一级亲属正常组及糖耐量异常组（IGT）。原诊断DM组在葡萄糖耐量试验（OGTT）餐后各时相的胰岛素水平均显著低于家系中的其余3组。因此，认为T2DM家系中，各类成员均存在高胰岛素血症，一级亲属胰岛B细胞初期分泌功能代偿性增强，以维持正常的糖耐量。IGT患者胰岛初期代偿分泌功能受损，T2DM组胰岛初期分泌功能显著降低，病程较长的原诊断DM组较新诊断DM组胰岛细胞进一步降低。目前研究认为，T2DM是一种异质性、多基因遗传病。与T2DM有关的遗传基因有胰岛素受体底物－1基因、解偶联蛋白2基因、胰高糖素受体基因、β3－肾上腺素受体（AR）基因、葡萄糖转运蛋白基因突变、糖原合成酶基因等。

（一）胰岛素受体底物－1基因

胰岛素受体底物－1（IRS－1）是胰岛素信号传导分子，组织细胞内IRS－1蛋白水平的高低和IRS－1的结构和功能状态酪氨酸磷酸化是胰岛素信号传导的基础，胰岛素与胰岛素受体结合后，磷酸化的胰岛素受体β亚基与细胞质内的IRS－1相互结合，促使IRS－1的酪氨酸磷酸化，IRS－1再与含有SH2结构的分子（如PI3K）结合，向多个方向传递信息，当IRS－1浓度减低到一定程度或IRS－1结构与活性异常时，胰岛素信号在胞内传导即受阻滞。IRS－1表达下降也是引起胰岛素抵抗的原因之一。Rondinone等发现，肥胖者的脂肪细胞IRS－1表达量（表达量为正常人的50%或更低时）可作为预测胰岛素抵抗和T2DM的指标。由于IRS－1是调节胰岛素敏感性的受体后作用途径的最关键性因子，因此IRS－1基因突变（如Gly　972Arg）也是引起脂代谢紊乱和动脉硬化、冠心病的危险因素。IRS－1纯合子分离（hemozygous　disruption）可导致严重胰岛素抵抗（小鼠），δp85突变型IRS－1无磷脂酰肌醇激酶－3（PI3K）的结合部位。用腺病毒介导的基因治疗（表达突变型δp85 IRS－1）可通过促进蛋白激酶B（PKB）活性而恢复胰岛素敏感性。但是，也有人认为IRS－1的最常见突变（Gly　972Arg）并非T2DM胰岛素抵抗的病因，因为高胰岛素血症的正常血糖钳夹试验未见IRS－1Gly　972Arg突变患者的胰岛素敏感性下降。结合上述两项研究结果可以认为，IRS－1是调节胰岛素敏感性的主要因子，但不是惟一因子。

（二）糖原合成酶基因

糖原合成酶（GS）是糖原合成的限速酶，研究发现，T2DM早期及血糖正常的T2DM患者一级家属中该酶的合成和水解异常，这种障碍反映在胰岛素对GS的活性缺陷上。1995年，Orho等克隆分离出来了人肌肉糖原合成酶基因，整个基因包括16个外显子，全长27kb，在人基因组中以单拷贝形式存在。包括所有的磷酸化位点的负电荷区域均由第一或最后一个外显子编码。该基因定位于染色体19q13．3。编码GS的基因有两个等位点（A1和A2），A2是由于一个内含子单碱基改变（C－T）从而在GS　cDNA 1　970位点上游302碱基对处产生一个新XbaI酶切位点。A2等位基因频率在芬兰人T2DM中比非DM者高4倍（17%与4%），带A2基因的DM患者有更强的DM家族史、更高的高血压发生率和更多的糖原储存。提示带A2等位基因的DM患者可能是一个有DM家族史、高血压高发病倾向、显著胰岛素抵抗的T2DM亚群，但以后在法国、日本、美国Uath人及Caucasian人、中国汉族人群中研究表明，A2等位基因频率在T2DM患者和正常人群中无显著差异，说明T2DM具有遗传异质性种族差异。GS突变导致糖原累积病。肝糖原累积病（O型，GSD－O）的肝细胞GS活性低（肝GS基因定位于12p12．2），由于基因突变，如第5号外显子的Arg　246X，第6号内含子的GT→CT，Asn　39Ser，Ala　339 Pro，His　446Asp，Pro　479Gln，Ser　483Pro和Met　491Arg等均引起GSD－O。

（三）UCP2基因

解耦联蛋白2（UCP2）基因定位于11q，该区域与高胰岛素血症及肥胖相连锁，在人类的许多组织及器官中广泛表达，包括骨骼肌、脂肪、肺、心、肾、胎盘、胃及胰腺。解耦联蛋白是位于线粒体内膜上的质子转运体，正常情况下可产生质子漏，从而使质子电化学梯度消失呼吸链与ATP产生过程解耦联，能量则以产热形式消耗，而不以ATP形式储存，从而参与机体能量平衡的调控。郑以漫等研究发现，中国人（AA　0．31，AV　0．51及VV　0．18）与白种人（AA　0．32，AV　0．56及VV　0．12）UCP2基因A／V55变异的基因型频率分布无显著差异，且该基因变异与中国人T2DM无相关性。在166例T2DM患者中，UCP2基因A／V55变异与糖负荷3h胰岛素总值（SUM）、胰岛素曲线下面积（AUC）以及HOMA　B细胞功能相关，且糖负荷3hC肽总值及C肽曲线下面积变化与胰岛素有相同趋势。因此，认为UCP2基因A／V55变异与中国人T2DM患者葡萄糖兴奋后胰岛素分泌功能相关，提示该变异可能参与了中国人T2DM胰岛素分泌不足的病理生理过程。

（四）胰高糖素受体及其基因

胰高糖素在机体的糖代谢中起重要作用，它与在肝、胰岛B细胞等组织内表达的胰高糖素受体（GCG－R）结合后，可促进肝糖原分解、肝糖原异生及B细胞分泌胰岛素。国外有报道在某些人种中发现胰高糖素受体基因（染色体17q25）40号密码子的错义突变（Gly　40Ser）与T2DM相关。郑泰山、宋滇平等报道，中国汉族T2DM患者未发现该基因突变。目前对Gly　40Ser突变在各人群中的报道存在以下几种情况：①在T2DM种群研究中见到突变且与T2DM相关，见于法国人、英国人及德国人；②在研究中见到突变，但无相关，见于意大利撒丁岛、美国及芬兰白种人；③研究中均未见突变，见于日本人及中国汉族人。

因此认为：①GCG－R基因Gly　40Ser突变有明显种族异质性，到目前为止仅见于白种人，而在亚洲日本人及中国汉族人中均未见到。②即使在白种人中，该突变频率也有明显差异。从已有的报道看，法国和撒丁岛白种人突变频率最高，提示此突变有限制性地域分布倾向。

尚有其他一些基因在T2DM的发生过程中的作用尚未达成一致意见，包括磺脲类受体基因、ATP敏感的钾通道亚基基因、载脂蛋白b基因、脂蛋白脂酶（LPL）基因、脂肪酸结合蛋白基因和瘦素受体基因等。

过去认为T2DM与HLA无关联，但近年来报道T2DM的亚型与HLA位点DR4（6p21～23）有关，HLA－DR4可能是心血管病并发症的保护性因素。

有DM遗传易感性的个体并不是都会发生DM。环境因素在T2DM的发生发展中起重要作用，这些环境因素主要有肥胖、饮食不合理、体力活动减少、吸烟、年龄、应激等。

（五）肥胖

肥胖致胰岛素抵抗和DM的发病过程和致病作用具有明显的遗传背景，那些幼儿时期生活在贫困地区的人们，在较富裕的生活环境中特别易于发生肥胖和糖耐量减退。近年用一种称为“节约基因型”的假说来解释这种现象。例如，以野猎方式生活的人群具有一种良好的本能（生存素质），在贫困和强体力劳动（野猎）的条件下，当营养充足时，体内的营养物以脂肪方式储存而节约下来，以备在饥荒时利用。但当这些人进入现代社会后，由于体力活动减少，热量供应充足或过剩，节约基因便成为肥胖和T2DM的易感基因（如Micronesian人、Polynesian人、澳大利亚的土著人和美洲的印第安人等），见图2－1。

流行病学调查显示，肥胖、体力活动不足是T2DM的重要危险因素。流行病学调查也显示，肥胖存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗；肥胖者的胰岛素调节外周组织对葡萄糖的利用率明显降低，周围组织对葡萄糖的氧化、利用障碍，胰岛素对肝糖生成的抑制作用降低，游离脂肪酸（FFA）升高，高水平的FFA可刺激胰岛B细胞分泌胰岛素增多而产生高胰岛素血症，并可损害胰岛B细胞功能；FFA可明显抑制胰岛B细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌；FFA升高可能使胰岛B细胞中脂酰辅酶A水平升高，后者为TG合成的原料；胰岛B细胞中脂质的增加可能影响其分泌胰岛素的功能。在肥胖者中，中心型肥胖是促发T2DM的一重要因素。中心型肥胖即腹型肥胖，腹内脂肪与全身脂肪的比值升高，临床用腰、髋比值（WHR）估计。内脏脂肪蓄积引发胰岛素介导的葡萄糖清除率明显降低，促进胰岛素抵抗，导致脂代谢紊乱和高血压。在人类，β3－肾上腺素能受体（β3AR）活性下降对内脏型肥胖的形成具有重要作用，因为内脏周围脂肪中的β3AR活性比皮下脂肪更强。人体β3AR是由402个氨基酸组成的多肽，属于G蛋白耦联受体超家族的成员，7次穿膜，构成6个肽环，细胞膜内、外各有3个，细胞外N端区的糖基化形成了儿茶酚胺的结合位点，而细胞内C端区可能为蛋白激酶磷酸化的部位。当儿茶酚胺与β3AR结合后，与之耦联的Gs蛋白上的腺苷酸环化酶被激活，钙离子通道开放，引起细胞内cAMP和Ca2＋浓度的改变，启动蛋白激酶的磷酸化过程。β3AR主要在棕色脂肪组织（BAT）表达，白色脂肪组织（WAT）、肌肉、肝、膀胱、回肠等部位也存在。目前认为β3AR主要有两种功能：①生热作用；②促进脂肪分解。β3AR活性降低通过减少BAT的生热作用，WAT的脂肪分解减慢造成脂肪蓄积，促进肥胖。分子生物学研究发现，人体β3AR基因具有多态性，其胞嘧啶与胸腺嘧啶的突变导致β3AR64位色氨酸被精氨酸置换（Trp　64Arg），可能造成β3AR活性下降。β3AR基因变异在肥胖特别是内脏型肥胖的形成中可能起一定作用，该变异存在着种族差异；纯合子可能较杂合子的致病作用强。

脂肪细胞增殖、分化失常可引起脂肪组织的过多堆积，继而导致肥胖和胰岛素抵抗，儿童期肥胖有脂肪细胞增殖；成年人肥胖脂肪细胞不分化增殖，而是脂肪细胞内脂肪堆积而肥大。脂肪细胞终末性分化与前脂肪细胞特异性功能基因的转录激活密切相关，它涉及多种分化转录因子的调节作用。起正调作用的分化转录因子主要有：CAAT／增强子结合蛋白家族（C／EBPs）、过氧化物体增殖活化受体家族（PPARγ）等。C／EBPs具有激活特定基因DNA增强子CAAT重复序列的功能，该家族拥有C／EBPα，C／EBPβ，C／EBPγ等成员。许多研究表明，前脂肪细胞表达的C／EBPα是脂肪细胞决定性调控因子之一，C／EBPα在脂肪细胞分化中起着关键性作用。C／EBPα调控脂肪细胞分化的机制十分复杂，主要表现为如下几个方面：①C／EBPα可通过结合于前脂肪细胞许多功能基因的增强子CAAT重复序列，发挥分化诱导作用；②C／EBPα基因表达发生于前脂肪细胞克隆增殖阶段，表达产物C／EBPα可转录激活自身基因，通过正反馈调控引起C／EBPα水平急剧升高，保证C／EBPα发挥其分化调控功能；③C／EBPα的另一重要功能是引导前脂肪细胞克隆增殖终止，为促进其进入终末性分泌阶段创造稳定的细胞环境。最新研究表明，C／EBPα的上述作用与抑制基因AP－2作用的解除有关。

PPARs是一类和甲状腺激素及维甲酸受体密切相关的核受体家族，具有PPARα，PPARβ，PPARγ3种亚型，其配体为过氧化物体增殖剂、游离脂肪酸、前列腺素代谢物和胰岛素增敏剂等。PPARs不同亚型在体内不同器官的分布及功能也并不尽一致。有关资料表明，PPARγ主要表达于白色脂肪组织，并具有PPARγ1和PPARγ2两种异构体。研究显示，PPARγ2是脂肪细胞特异性分化转录因子，其N端比PPARγ1增加30个氨基酸，能够转录激活apI基因、磷酸烯酸式丙酮酸羧激酶（PEPCK）基因的表达；PPARγ2调控基因的反应元件（PPRE）的结构特征是NNNAG－GTCA－N－AGGTCA重复序列。研究发现，多能干细胞经PPARγ表达质粒转染可诱导脂肪细胞的生成。另外，PPARγ可促使3T3－L1前脂肪细胞在无诱导剂存在的情况下，向终末期脂肪细胞转化。这些研究结果充分显示，PPARγ在脂肪细胞分化中发挥着关键性的调节作用。

脂肪细胞的分化和增殖至少受转录因子，如CCAAT／增强子结合蛋白（C／EBPS）和PPARγ的调节。诱导PPARγ基因表达可促进前脂肪细胞分化为脂肪细胞，但必须有C／EBPβ，C／EBPδ和糖皮质类固醇激素的参与。非脂肪细胞的PPARγ表达可促进脂肪细胞转型和GLUT4的表达。PPARγ2基因（Pro　12Ala）突变与人类肥胖和胰岛素抵抗有关。

脂肪细胞分化还涉及其他一些转录调节因子，如游离脂肪酸受体（FFAR）、脂肪细胞定向和分化因子（ADD1）等。另外，在脂肪细胞分化过程中还存在着一些转录负调节因子，这些因子负调节作用的解除与启动脂肪细胞分化程序有关。

瘦素是肥胖基因产物，是脂肪细胞分泌的肽类激素，通过下列机制降低脂肪沉积：①抑制食欲，减少能量摄取；②增加能量消耗，作用于中枢，增加交感神经系统的活性，外周去甲肾上腺素的释放增加，激动脂肪细胞膜上的β3受体，使解耦联蛋白的表达增加，于是大量储存的能量转变成热能释放；③抑制脂肪合成。在大鼠脂肪细胞的体外实验中可见瘦素有削弱胰岛素的葡萄糖转运、蛋白激酶A激活和蛋白质合成等多种作用。徐明彤等报道非DM肥胖者瘦素mRNA水平增高，DM瘦素mRNA水平亦增高。高浓度瘦素明显抑制肝脂肪葡萄糖氧化，并随着剂量的增加，这一作用不断加强，同时高浓度的瘦素还使肝内葡萄糖激酶的基因表达明显减少。

肥胖者存在明显的高胰岛素血症，高胰岛素血症降低胰岛素与受体的亲和力。亲和力降低，胰岛素的作用受阻，引发胰岛素抵抗，需要B细胞分泌和释放更多的胰岛素，又引发高胰岛素血症，如此成糖代谢紊乱与B细胞功能不足的恶性循环。最终导致B细胞功能严重缺陷，引发T2DM。

（六）不合理饮食及热量摄入

尹致文随机对昆明城区446例40—49岁人群的膳食与DM和糖耐量减低患病率的关系进行调查，结果发现该人群DM患病率为3．14%，IGT患病率2．61%，调查对象按其添加主要副食不同分为蔬菜、肥肉、糖食、豆类4组。各组平均年龄、工作强度、标准体重百分数均无显著性差异。各组DM患病率是蔬菜组为0、肥肉组为8．96%、糖食组为1．03%、豆类组为0．81%，肥肉组DM患病率和平均血糖值高于其他3组，其余3组间无显著性差异。IGT患病率4组间无显著性差异。DM患者中78．57%是肥胖和超重体型；肥胖体型患DM的相对危险度是正常体型的10．67倍，是低体重体型的8．57倍，IGT患者在各种体型中分布无显著性差异。因此，认为高脂肪膳食、肥胖与血糖水平、DM患病率密切相关，富含纤维、植物蛋白的膳食有预防DM的作用，而食糖并不增加DM的患病率。目前认为脂肪摄入过多是T2DM的重要环境因素之一。食物中不同类型的脂肪酸对胰岛素抵抗产生不同的影响。脂肪酸是构成人体脂肪和类脂（磷脂、糖脂、类固醇等）的基本物质，根据碳氢链中双键的有无，将脂肪酸分为不含双键的饱和脂肪酸（SFA）和含有双键的不饱和脂肪酸；不饱和脂肪酸又可根据其所含双键的多少分为仅含一个双键的单不饱和脂肪酸（Mu－FA）和含一个以上双键的多不饱和脂肪酸（PuFA）；PuFA又可根据最靠近碳原子双键的位置进一步分为ω－3，ω－6等系列脂肪酸。所谓ω－3系列PuFA就是在ω碳原子数第3位上存在有双键的PuFA。食物中脂肪主要指各种植物油和动物脂肪。食物中SFA主要存在于动物脂肪、肉及乳脂中，植物油中含量极少。MuFA主要为油酸（18碳1烯酸），在橄榄油中含量最多（84%）。ω－6系列PuFA（简称ω－6脂肪酸）富含于植物油中，主要成分为亚油酸（18碳乙烯酸）和由此转化而来的花生四烯酸（AA，20碳4烯酸）。ω－3系列PuFA（简称ω－3脂肪酸）主要成分为亚麻酸（18碳3烯酸）、20碳5烯酸（EPA）、20碳6烯酸（DHA）。亚麻酸主要存在于亚麻油中（高达50%），因其独特的气味难为食用者接受，因此，它不是人类亚麻酸摄入的主要来源，其他植物油如豆油、玉米油等含程度不同的亚麻酸。除亚麻酸在体内能转化少量EPA、DHA外，EPA和DHA主要来源于深海鱼类（鱼油、鱼内脏中）。多因素分析发现空腹胰岛素水平与脂肪、SFA摄入量呈正相关，与MuFA及PuFA摄入不相关。以上结果提示饮食中合理减少脂肪和SFA摄入将有助于预防DM。美国DM协会推荐的饮食中脂肪酸摄入标准是脂肪供能在总热能中应低于30%，其中SFA＜10%，PuFA＜10%，MuFA＜10%～15%。

食用水溶性纤维可在小肠表面形成一种高黏性液体，包被糖类，从而对肠道的消化酶形成屏障，延缓胃排空，从而延缓糖的吸收。食用水溶性纤维可被肠道菌群水解，在肠道中形成乙酸盐和丙酸盐，这些短链脂肪酸可吸收入门静脉，并在肝刺激糖酵解，抑制糖异生，促进骨骼肌GLUT4表达。此外水溶性纤维尚可减少胃肠肽的分泌，而胃肠肽刺激胰岛分泌胰岛素，因此多纤维饮食可改善胰岛素抵抗、降低血糖。

果糖可加重T2DM患者的高胰岛素血症和高三酰甘油血症。食物中锌、铬的缺乏，可使糖耐量减低，T2DM的发病率增加，酗酒者可引发DM。

（七）体力活动不足

流行病学调查发现强体力劳动者发生T2DM者远低于轻体力劳动或脑力劳动者。运动可改善胰岛素敏感性，用胰岛素钳夹技术研究表明，即使不伴体重下降，血浆胰岛素水平和胰岛素释放面积也减低，葡萄糖清除率增加。胰岛素与其受体的结合增加，改善了胰岛素抵抗和胰岛素作用的敏感性，而且适当的运动还有利于减轻体重，改善脂质代谢。

T2DM的发病机制目前认为可能与胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷、肝糖输出增加有关。肝糖输出增加与空腹血糖（FBG）明显相关，是引起T2DM空腹高血糖的主要原因之一（详见后述，胰岛素抵抗节）。胰岛素分泌缺陷表现在胰岛素分泌的改变，即第一相胰岛素释放消失，胰岛素对糖的反应性降低，其原因尚不清楚，胰岛B细胞分泌的胰岛素原经激素原转化酶（prohormone　convertase，PC）去除部分肽段后形成胰岛素，若PC功能异常可能导致胰岛素原及其代谢产物的不适当分泌，引起胰岛素缺乏。PC有多种同工酶，主要为PC2和PC3，其中PC2主要存在于胰腺和腺垂体，在调节人体的能量代谢中起主要作用。T2DM的特征之一就是胰岛素原和（或）胰岛素原／胰岛素比值上升，基因突变如果造成PC2或PC3功能异常，都将导致T2DM的发生。PC2基因第2号内含子存在多态性，其中串联重复序列（CA）21等位基因频率在T2DM患者中明显高于正常人群。金燕等用聚合酶链反应和聚丙烯酰胺凝胶电泳方法分析了162例T2DM患者和124名正常人PC2基因第2号内含子中（CA）的多态性与T2DM发病及病情的关系，结果发现PC2基因共存在7种多态性，分别由15～21个（CA）组成，在T2DM患者中，（CA）21等位基因频率明显高于正常人群。

近年研究发现，磺脲类药物（SU）受体（sulfonylurea　receptor，SUR）异常能影响胰岛B细胞胰岛素的分泌，从而影响机体对血糖的调节。SUR本身是一个对ATP敏感的钾离子通道（K＋－ATP通道）组分，受葡萄糖和磺脲类药物的共同调节，正常人的SUR只受葡萄糖影响，但在应用磺脲类药物的DM患者SUR受到葡萄糖和磺脲类药物的双重调节作用。Inoue等用单链构象多态性分析发现在北欧的白种人中，DM患者的SUR基因和正常人群相比有明显异常，提示SUR的异常可能参与了DM的发生。

T2DM最具特征性的异常是对葡萄糖的反应性下降。胰高糖素样肽－1（GLP－1）在维持胰岛B细胞的葡萄糖敏感性等方面起着重要作用，它通过与B细胞表面受体结合，调控细胞内cAMP及钙离子水平，最终起到了强化葡萄糖诱导的胰岛素分泌作用。(https://www.daowen.com)

FFA也影响B细胞功能。研究提示，FFA对B细胞功能的影响是双时相的。在短期内，表现为基础高胰岛素分泌和葡萄糖刺激的胰岛素分泌（glucose　stimulated　insulin　secretion，GSIS）高敏；长时间温育，则表现为基础高胰岛素分泌和GSIS障碍。FFA升高引起B细胞功能障碍的机制可能是：①FFA与葡萄糖相互制约作用对胰岛素合成及分泌的影响；②三酰甘油在B细胞内堆积可引起GSIS障碍及B细胞凋亡。

胰岛淀粉样多肽（IAPP）与胰岛素均由胰岛B细胞合成与分泌，对T2DM患者的胰腺组织学检查发现，将近90%的胰岛内有淀粉样变，B细胞有程度不等的减少。将此淀粉样物质经抽提、纯化和氨基酸序列分析，发现其中有一种由37个氨基酸组成的多肽（胰淀粉肽，amylin，IAPP）。肥胖型DM及糖耐量减低的患者血浆IAPP水平升高，在DM得到控制后，血浆IAPP水平降至正常。IAPP致T2DM的机制可能有：①在胰岛内损伤B细胞并降低胰岛素的合成及释放入血；②具有拮抗胰岛素外周组织的作用，抑制糖原合成等。

（八）胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（insulin　resistance，IR）是T2DM的特征之一。IR的基本概念是：IR是亚细胞、细胞、组织或机体的一种病理生理状态，本意指需要超过正常量的胰岛素始能在胰岛素的效应器官产生正常的生理效应，现代的IR概念则泛指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用减低。胰岛素的主要效应器官是肝、骨骼肌及脂肪组织。胰岛素主要的生理效应包括其介导的葡萄糖的摄取及处置（糖的氧化及储存），促进蛋白质合成，促进脂肪合成，抑制糖异生，抑制脂肪分解及酮体生成等。IR的发生可能发生在胰岛素受体前、受体及受体后3个不同的环节。

1．受体前因素　胰岛素基因突变产生结构异常的胰岛素，使胰岛素的生物活性下降或丧失，如Chicago胰岛素（Phe　B25 Leu）；Los　Angeles胰岛素（Phe　B24Ser）；Wakayma胰岛素（Val A3Leu）；Providence胰岛素（His　B10Asp）以及Tokyo胰岛素原（Arg　65His）。

内源性或外源性胰岛素抗体形成，干扰其与受体的正常结合。后者常见于注射纯度低的动物胰岛素时，抗体形成的高峰时期是注射胰岛素后3～4个月。胰岛素抗体是否影响胰岛素发挥其正常功能与抗体的胰岛素识别位点密切相关。在胰岛素抗体中，只有当抗体的胰岛素识别位点与胰岛素的受体结合区域相重叠时，才会有阻断胰岛素的作用；在携带胰岛素抗体的DM患者中，胰岛素抗体的识别位点对最终是否发生胰岛素抵抗起重要作用。胰岛素受体前抵抗还可由于胰岛素受体抗体形成（如B型胰岛素抵抗综合征时，此抗体亦干扰胰岛素与其受体的结合）、胰岛素降解加速等因素引起。一些药物如糖皮质激素、生长激素、苯妥英钠、INF－γ及INF－α等及其他应激激素分泌过多［如感染、创伤、手术、酮症酸中毒（DKA）、库欣综合征、肢端肥大症等］均可导致受体前抵抗。

2．受体缺陷　包括受体功能与结构的异常。其功能异常包括胰岛素受体数目减少以及亲和力下降导致与胰岛素结合减少；其结构异常多为胰岛素受体基因（IRG）突变，致使受体功能丧失或部分丧失。自1988年以来已发现50余个突变位点，按其对受体功能影响的不同可分为5类。①Ⅰ类抵抗：第IRG的外显子2及内含子4和外显子5拼接点的无义突变所导致的胰岛素受体合成障碍，临床见于婴儿妖精症，为严重IR，婴儿罕见存活至1岁以上。②Ⅱ类抵抗：受体蛋白翻译后加工、分子折叠障碍，其结果使受体不能从细胞的粗面内质网及高尔基体转位至细胞膜，故而膜受体数目减少，其突变点主要在α亚基N端以Gly为中心的重复序列处。③Ⅲ类抵抗：为受体亲和力下降，胰岛素与其受体的结合降低。突变点有3处，均在膜外区域（Asn　15Lys，Arg　735Ser及Ser　323Leu）。④Ⅳ类抵抗：受体β亚基酪氨酸激酶活性降低，导致β亚基自身磷酸化作用障碍，因而穿膜信号传导障碍，已发现突变基因位点10余个。⑤Ⅴ类抵抗：基因突变导致受体降解加速。突变位点在α亚基Lys　460Gln及Asn　462Ser处。

3．受体后缺陷　系指胰岛素与受体结合后信号向细胞内传递所引起的一系列代谢过程，即所谓胰岛素受体的“下游事件”，包括信号传递、放大，蛋白质－蛋白质交联反应，磷酸化与脱磷酸化以及酶促级联反应等多种效应的异常。

（1）葡萄糖转运蛋白（GLUT）异常：肌肉和脂肪细胞对胰岛素刺激的葡萄糖摄取主要通过对胰岛素敏感的GLUT4来进行。在基础状态下，细胞表面GLUT4很少，在胰岛素刺激下，胰岛素受体酪氨酸磷酸化信号的内传使胰岛素受体底物－1（IRS－1）磷酸化，从而活化PI3激酶，触发富含GLUT4的小泡以胞吐形式由内核体（endosome）经由高尔基复合体向细胞表面转位，因而细胞表面GLUT4增多，组织对葡萄糖摄取增加。当GLUT4基因突变时，GLUT4合成及转位均受阻，T2DM及肥胖症或高血压时均发现有GLUT4募集及转位障碍，从而使肌细胞的葡萄糖摄取明显减少。

（2）细胞内葡萄糖磷酸化障碍：研究证明，非肥胖T2DM肌细胞内的葡萄糖6－磷酸（G－6－P）浓度明显降低。葡萄糖磷酸化的速率降低约85%，同时伴GLUT4转位的缺陷，即使GLUT4正常后，糖磷酸化异常仍未能恢复。导致葡萄糖磷酸化障碍的原因是己糖激酶Ⅱ（HKⅡ）活性降低。而此酶活性降低又受糖原合成酶及丙酮酸脱氢酶活性降低的影响。

（3）线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）障碍，糖原合成减少：Gerbitz等研究，发现T2DM糖原合成减少，但糖原合成酶活性无明显降低，而细胞质／线粒体间的“对话”（inter－talking）障碍，OXPHOS及能量产生障碍而致胰岛素刺激的糖原合成减少。

（4）IRS－基因突变：正常情况下，胰岛素与受体结合后信号向细胞内传导，首先由IRS－1介导，IRS－1起着承前启后的作用。细胞内许多含SH2的蛋白质与IRS－1分子上磷酸化的酪氨酸残基结合，如PI3激酶的85kD亚基与其结合后，激活此酶的催化亚基（110kD）。这样经过许多酶促反应而使蛋白磷酸酶－1磷酸化（活化），其结果与糖原代谢相关的两个关键酶（糖原合成酶与磷酸化酶激酶）脱磷酸化。前者脱磷酸化使酶活化而刺激糖原合成；后者脱磷酸化则使其失活，从而抑制糖原分解，其净效应为糖原合成增多，血糖维持正常。若IRS－1基因（定位于2q36～37）突变，可使IRS－1酪氨酸磷酸化减弱，而丝氨酸磷酸化增强，则可产生IR。也已发现IRS－1基因有4种突变与T2DM关联，它们分别是Ala 513Pro，Gly　819Arg，Gly　972Arg及Arg　1221Gys。

（5）游离脂肪酸增多：T2DM常存在脂代谢紊乱，FFA增多，FFA增多可引起胰岛素抵抗，其机制可能与FFA抑制外周葡萄糖的利用和促进糖异生有关。

1963年，Randle等提出葡萄糖脂肪酸循环学说，为FFA与IR的研究奠定了理论基础。其中心内容是脂肪氧化增加抑制葡萄糖的氧化；同样，葡萄糖氧化增加也可抑制脂肪酸的氧化，两者之间存在着代谢竞争。而竞争的交汇点是乙酰辅酶A（乙酰CoA）。乙酰CoA是体内糖、脂肪氧化供能的共同通道。脂肪酸氧化活跃，可造成细胞内乙酰CoA堆积。通过变构作用，乙酰CoA对丙酮酸脱氢酶产生强烈的抑制作用，导致三羧酸循环减慢和枸橼酸聚集。而枸橼酸又是磷酸果糖激酶的潜在抑制剂，从而使葡萄糖氧化在初始阶段即被阻滞。而且，FFA对葡萄糖氧化的抑制作用，可以在生理和最大胰岛素刺激水平同样发挥作用。

Zierath等报道进食高脂肪食物后，由于获得性胰岛素PI3激酶活性下降，使GLUT4向浆膜转运受阻。但也有人认为，FFA对最大胰岛素刺激的葡萄糖转运并没有影响，而是通过细胞内6－磷酸葡萄糖的改变实现对葡萄糖摄取的抑制。因为，6－磷酸葡萄糖的升高抑制己糖激酶，使进入细胞内的葡萄糖不能被磷酸化，在细胞内大量堆积，缩小了穿膜浓度差，进而使细胞净摄取葡萄糖的量减少。

FFA除对葡萄糖氧化途径有抑制作用外，对葡萄糖的非氧化途径即肌糖原合成也同样有抑制作用。此可能与以下机制有关：①增加的脂肪酸氧化可使糖原合成酶亚基分离，失去其生物活性，而这又是糖原合成的限速步骤；②脂肪酸氧化消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的储存，从而抑制三羧酸循环；③枸橼酸盐增加抑制磷酸果糖激酶，最终抑制葡萄糖向细胞内转运。但实际上，糖原合成在糖原合成酶被抑制前就已被抑制，从而提出另一个较早的、与糖原合成酶无关的、由FFA诱导的糖原合成阻断机制。糖原合成过程主要依赖糖原合成酶活性和底物6－磷酸葡萄糖与尿嘧啶二磷酸葡萄糖的比率。研究中看到糖原合成降低时，糖原合成酶活性仍正常，故推测可能和6－磷酸葡萄糖／尿嘧啶二磷酸葡萄糖比率降低有关，两者可以决定糖原合成速率。FFA对葡萄糖的抑制作用呈现的时间依赖性和浓度依赖性，FFA诱导的葡萄糖氧化抑制发生较早，在脂肪输注1～2h后即可以看到；而对非氧化途径的抑制则要4h以后才能出现。

T2DM的糖异生可增加2～3倍，并与肝糖输出增加有关，进而引起高血糖状态。FFA在抑制外周葡萄糖利用的同时，还可刺激肝糖异生。高FFA状态下，脂肪酸氧化代谢增强，糖异生底物充足，糖异生反应活跃。

（九）肿瘤坏死因子的作用

有学者观察到肿瘤坏死因子（TNF－α）可降低培养的脂肪细胞GLUT4mRNA的表达及GLUT4蛋白含量。Stephens用250pmol／L　TNF－α长时间（72～96h）培养3T3－L1细胞，结果显示GLUT4mRNA的表达较对照下降80%，GLUT4蛋白为对照的50%～70%。

刺激IRS－1丝氨酸磷酸化的因素可抑制其酪氨酸磷酸化。Kroder研究发现，不同浓度的TNF－α（0．5～10nmol／L）对培养的NIH3T3细胞胰岛素受体β亚基磷酸化均有抑制作用，该作用在5min后即出现，但不恒定，120min后β亚基的磷酸化逐渐恢复。观察TNF－α对红细胞膜胰岛素受体自身磷酸化的影响，结果发现小剂量TNF－α（5ng／ml）培养20h后，可抑制细胞膜上胰岛素受体自身磷酸化，且正常人红细胞经TNF－α处理后，膜上胰岛素受体自身磷酸化程度可降至患者水平。

也有研究观察到性激素结合蛋白可能与IR有关，性激素结合蛋白（SHBG）是由肝产生的一种循环类固醇类结合球蛋白，其水平是维持雄激素或雌激素相对平衡的间接指标。胰岛素对调节SHBG的代谢具有重要意义，胰岛素水平升高使SHBG生成减少，造成体内性激素紊乱，导致糖、脂肪、胰岛素代谢障碍。

胰岛素抵抗的其他原因很多，除胰岛素、胰岛素受体、胰岛素拮抗激素系统外，调节肝和脂肪组织的糖代谢的障碍也常引起胰岛素抵抗综合征。

脂肪组织作为激素靶组织之一，可产生和分泌一些“脂肪细胞因子”，调节细胞的生长和（或）代谢过程。脂肪细胞合成TNF－α，在胰岛素抵抗中起着十分重要的作用。TNF－α或TNF受体异常所致的胰岛素抵抗可用噻唑烷二酮治疗。动物实验表明，用TNF抗体中和循环血液中的TNF，可使胰岛素中介的葡萄糖摄取转为正常。血TNF－α水平与肥胖程度、血胰岛素水平之间存在正相关关系。

Lautt假设在肝中存在一种外周胰岛素敏感性的调节系统。餐后高血糖兴奋副交感神经，后者促使肝中的胰岛素致敏物质（hepatic　insulin－sensitizing　substance，HISS）释放。HISS激活骨骼肌对葡萄糖的摄取。在禁食状态下（血糖正常时），HISS不被胰岛素激活（致敏）。乙酰胆碱和一氧化氮为这一调节系统的中介物，通过这些中介物可导致严重的胰岛素抵抗，而切断肝前神经丛，从门静脉使用肉毒碱受体阻滞药、一氧化氮合成拮抗药、SIN－1（3－morpholinosydnonimine）或L－NAME（N－nitro－L－arginine methylester）等可中断HISS的释放，从门静脉中注入乙酰胆碱或SIN－1，可重现胰岛素敏感性，而静脉注射这些HISS不能使胰岛素的敏感性恢复。肝病常伴有胰岛素抵抗现象，胆道阻塞可导致副交感神经病变和胰岛素抵抗，后者可在门静脉内注入乙酰胆碱得到逆转。在T2DM、肝病、肥胖等疾病时，也存在由于HISS调节障碍所致的胰岛素抵抗。

检测胰岛素抵抗的方法很多，例如OGTT加胰岛素释放试验、胰岛素耐量及抑制试验、正常血糖高胰岛素钳夹技术、稳态血糖浓度（SSPG）、稳态模型评价（HOMA）、Bergman微小模型、空腹血糖与胰岛素比值等。胰岛素抵抗可见于生理情况（如青春期发育、妊娠、老年人）和许多病理情况（如肥胖、T2DM、高脂血症及脂肪代谢紊乱、原发性高血压等）。用于胰岛素抵抗的体内试验和检查方法可分为间接和直接两大类，直接测定胰岛素抵抗的方法主要有应用外源性胰岛素后葡萄糖代谢的变化（胰岛素耐量试验、胰岛素抑制试验、正常血糖钳夹试验等），间接测定主要有内源性胰岛素的生物作用，常用的有OGTT及静脉葡萄糖耐量试验、微小模型法、葡萄糖持续滴注模型评价法（continuous　infusion　of glucose　with　model　assessment，CIGMA）、葡萄糖钳夹法（高血糖钳夹试验）等。

葡萄糖钳夹技术于20世纪70年代由De　Fronzo等首创，认为是目前检测IR的金标准。采用高血糖钳夹技术用以定量评价B细胞对葡萄糖的敏感性，即B细胞功能；用正常血糖高胰岛素钳夹技术，评价外周组织对胰岛素的敏感性（SI）。就IR或SI而言，在实验中人为造成外源性高胰岛素血症状态（接近100μU／ml），同时输注葡萄糖，始终维持正常血糖状态。当血糖达正常稳态时葡萄糖输注的速率即等于机体周围组织对葡萄糖的摄取或廓清率（M值）。输注的葡萄糖愈多，表明组织对胰岛素愈敏感；反之表明SI低，即IR愈严重。但由于该方法需要特殊的设备，费用昂贵，费时长，因此不能大规模地用于临床及流行病调查。目前仅在科研中使用。

微小模型（minmal　model）于20世纪70年代由Bergman等提出，又称Bergman微小模型法。其方法为改良的静脉糖耐量试验，即频繁采取血样测血糖及胰岛素，利用计算机编程序计算出模型参数P1、P2、P3，用模型参数计算SI和葡萄糖利用率（SG），最初采用32次，由于取血频繁、耗时，限制了它的应用推广。历经简化，采血样可减少至14次。但T2DM由于对葡萄糖刺激的胰岛素释放降低，以后又在此基础上加用静脉注射甲苯磺丁脲或胰岛素来评估SI，有学者曾对19例T2DM患者用静脉注射胰岛素改良的FSIVGTT评价SI和SG，结果发现T2DM　SI和SG较正常对照组明显降低。由于本法抽血仍较多，仍难广泛用于临床及流行病调查。稳态模型评价（homeostasis　model　assessment，HOMA）于1985年由Malthews等提出，用于评估IR（HOMA－IR）及B细胞功能（HOMA　B细胞功能）。此法只需做一次简化的75g　OGTT及胰岛素释放试验，采血样2次（空腹及服糖后2h），分别测定2次血糖及血浆胰岛素水平，用下述公式计算IR及B细胞功能：

IR＝FI×G／22．5

B细胞功能＝20×FI／G－3．5

式中FI为空腹血浆胰岛素浓度，G为空腹血糖。两公式均需经对数转换。Haffner等在墨西哥城的大样本人群（1　449例）中应用HOMA进行了为期3．5年的前瞻性研究，验证其对T2DM发生的预测作用，结果1　449例中97例发生DM，而变量分别只有IR具有预测作用，而B细胞功能则无。如两变量同时应用，则预测性更佳。HOMA－IR的最大优点是方法简单，临床及流行病学调查研究均可应用。但应注意，应用HOMA评估B细胞功能时要受到IR严重程度的影响。

李光伟将测定的空腹血糖及空腹胰岛素值按公式1／（Fins× FBG）的自然对数进行计算，此法经与钳夹法比较及在流行病调查中应用，表明能较好地反映胰岛素的敏感性，因其计算简便，已为不少学者采用。

总之，目前认为T2DM是一种多基因异质性加环境因素引发的多种疾病，其特征为胰岛素抵抗，胰岛素分泌不足、肝糖输出增多。