第一节 T1DM
T1DM的病因与发病机制主要是以易感人群为背景的病毒感染、化学物质所致的胰岛B细胞自身免疫性炎症导致B细胞破坏和功能损害，胰岛素分泌缺乏。
1．易感基因 通过基因组筛选，已发现12个T1DM的易感基因。根据易感基因的强弱、效应主次，将T1DM1基因（即HLA基因，定位于6p21）定为T1DM的主效基因，其余皆为次效基因。T1DM基因主要为HLA－Ⅱ中DQ和DR的编码基因，其中DQA1＊0301－B1＊0302（DQ8）和DQA1＊0501－B1＊0201（DQ2）与T1DM的易感性相关；DQA2＊0102－B1＊0602（DQ6）与T1DM的保护性相关。同样，DR3，DR4与易感性相关；DR2与保护性相关。近年来我国不同地区对HLA－DQ基因型与T1DM的关系进行了研究，桑艳梅等报道DQA2＊0501，DQA1＊301，DQB2＊201，DRB1＊0301为中国北方人T1DM的易感性基因，DQA1＊0103，DQB1＊0601为T1DM保护性基因。DQα链第52位精氨酸和DQβ链第57位门冬氨酸则构成保护结构域。彭辉等报道湖南地区汉族T1DM的易感性与DQB1＊0201，0303基因频率增加有关，保护性与DQB1＊0301减少有关，＜35岁T1DM易感性与DQα链第52位精氨酸纯合子、第57位非天冬氨酸纯合子增加有关。家系调查也发现T1DM患者中的单卵双生DM发生一致率为30%～50%。同卵双生子随时间延长，其B细胞自身免疫反应的一致性约为2／3。同卵双生同胞如果T1DM是在15岁以后发病，则与非同卵双生同胞的一致率相似，如果在10岁以前发病，则前者的一致率比后者高。一般而言，T1DM在儿童期发病时的年龄越小，则遗传因素在发病中所起的主导作用越大。
目前对HLA基因在T1DM中的作用已有较多了解，且提出了两个假说。第一个假说与三元体复合物有关，假设T1DM的危险性由MHCⅡ类抗原与抗原肽结合决定。即在T细胞和抗原呈递细胞（以及和靶细胞）之间形成了一个以T细胞受体（TCR）、抗原肽和MHC（主要组织相容性抗原，人类为HLA）为主要成分的抗原——MHC－TCR 3分子复合结构。在构成三元体的三类分子之间，即抗原——TCR，抗原——MHC以及MHC－TCR之间都出现了相互作用的结合部位、成分或活性中心。三元体启动特异性免疫识别，最终激活T细胞，自身组织通过自身耐受使自身抗原所在靶组织免遭攻击和排斥，其中T细胞参与耐受的机制主要有3种：①克隆清除；②克隆失活或静止；③主动抑制。第二个假说认为HLA具有与T1DM相关的背景，HLA与某种疾病有关联，但并不意味着携带某一抗原就一定患某病，HLA抗原一般不致病，而仅仅是一种遗传标志，HLA可能与某一有关基因相关联。环境因素在具有遗传易感性的人群中可能促进或抑制其自身免疫反应。环境因素中的病毒感染、特殊化学物质以及可能的牛奶蛋白、生活方式及精神应激等与T1DM发病的关系较密切。与T1DM发病有关的病毒有风疹病毒、巨细胞病毒、柯萨奇B4病毒、腮腺炎病毒、腺病毒以及脑心肌炎病毒等，这些病毒多属于微小型病毒。目前认为与T1DM发病有关的环境因素见表2－1。
表2－1 T1DM发病环境因素
目前认为，T1DM是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性胰岛B细胞损伤为特征的自身免疫性疾病。但MHC易感基因在T1DM发病中的作用不足50%，说明其发病还与其他因素有关。近年来开始了T1DM易感基因非MHC定位的研究，虽然尚无一致性结论，但进展很快。通过MHC和非MHC易感基因的筛选可望更早确定T1DM高危对象。
2．病毒感染与胰岛B细胞自身免疫性损伤 进入体内的病毒立即被巨噬细胞吞饮，病毒蛋白残体和Ⅰ类抗原均在巨噬细胞表面表达，故巨噬细胞就成为抗原呈递细胞。这种表达是致敏淋巴细胞识别的标记，T淋巴细胞被激活。其可能过程是：①激活的T淋巴细胞增殖、分化，成为胰岛B细胞的细胞毒，破坏B细胞；②激活的T淋巴细胞使Th淋巴细胞分泌针对相应抗原的各种抗体；③激活的T淋巴细胞释放多种免疫因子，在B细胞自身免疫损伤中起重要作用，如白介素－1（IL－1）能抑制B细胞分泌胰岛素。IL－1β可使一氧化氮（NO）和氧自由基的生成增加并损伤B细胞。肿瘤坏死因子（TNF）和γ－干扰素两者的共同作用又诱导B细胞表面的Ⅱ类抗原表达。同时，具有Ⅱ类抗原的巨噬细胞也成为B细胞自身组分的抗原呈递细胞，引起胰岛B细胞自身免疫性炎症的进一步恶化。经上述各种细胞因子和免疫因子的协同作用，胰岛B细胞被大量破坏，引发和加重糖尿病。关于病毒感染诱发自身免疫的机制目前仍不清楚，但一些研究表明，可能与病毒抗原与宿主体抗原决定物之间存在相同序列。如在B细胞中有很高表达的GAD酶与柯萨奇B4病毒的P2C蛋白有很多的相似性，GAD64中24个氨基酸残基有10个与P2C蛋白相同，有9个与P2C相似。另外一种病毒可能有一些亚型，其中只有某种亚型有致T1DM作用。如脑心肌炎病中就有致DM和不致DM的亚型（EMC－D和EMC－B）。致DM的亚型可能对胰岛有趋向性。同样，柯萨奇病毒攻击的主要组织为腺体组织，但其中有些变异型则对胰岛有趋向性。如使非肥胖糖尿病（NOD）小鼠感染淋巴细胞性脑脉络炎膜病毒（LCMV）后则可消除自身免疫反应。也有学者发现，某些病毒可预防T1DM，且病毒、细胞和真菌提取物均在NOD小鼠和BB大鼠的实验中对胰岛B细胞有保护作用。
3．牛奶中的免疫原性物质 Porch和Johnson等报道缺乏母乳喂养，食入过多牛奶与T1DM的发病率增高有关。Karjalainen等测定新发病的T1DM（142例）儿童血清中抗牛血清白蛋白（BSA）抗体增高。具有免疫原性的BSA抗体，只对具有HLADR或DQ特异性抗原易感基因的患者敏感，引发胰岛B细胞抗原抗体反应，致B细胞受损而引发T1DM。Savilahti等报道，芬兰706例新发病的T1DM患者中，105例7岁以下的患儿，456例3—14岁非T1DM同胞血清中有抗牛奶蛋白IgA及IgG抗体以及抗β－乳球蛋白（β－Ig）抗体，＜3岁的儿童血清IgA，IgG，β－Ig，IgG增高；＞3岁的患者IgA，β－Ig和IgG增高。患儿同胞中IgA增高，有14例为T1DM，故认为牛奶蛋白可激发T1DM患者的免疫反应而致病。迄今为止，有关牛奶蛋白作为T1DM的始发因素仍存在争议。
4．B细胞凋亡 细胞凋亡在正常组织死亡和一系列疾病中均起作用。在体外分离的大鼠和人类胰岛细胞肿瘤诱发的B细胞株有细胞凋亡的形态学改变。杀鼠药造成的DM模型可检测到B细胞的凋亡。T1DM动物模型NOD小鼠的B细胞凋亡研究发现，在雌性NOD小鼠（3周龄）即可检测到凋亡的B细胞，是最早的和惟一的细胞死亡方式，先于胰岛的淋巴细胞浸润，这表明B细胞凋亡在自发或诱发的T1DM中起着一定的作用，且可以用来解释临床显性DM前有很长的DM前期阶段。一般认为，细胞凋亡不产生免疫反应，但新近的资料提示B细胞凋亡与T1DM在免疫方面有一定的关系：①凋亡细胞表面存在自身反应性抗原；②可活化树突细胞，引发组织特异性细胞毒T细胞的产生；③诱导自身抗体的生成。这说明，在特定条件下，生理性细胞凋亡也可诱发免疫反应。(https://www.daowen.com)
此外，根据现有的研究结果，可认为T1DM是一种免疫调节性疾病。其主要依据如下：①T1DM与Ⅱ类抗原（D区）相关联，Ⅱ类抗原与自身免疫疾病有关。②T1DM可同时伴发其他免疫紊乱性内分泌疾病，如慢性淋巴细胞性甲状腺炎、Graves病、特发性肾上腺皮质功能不全及其他免疫性疾病，如恶性贫血、重症肌无力、白癜风等。③T1DM家族成员中也患有自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。④人类和动物T1DM早期胰岛有淋巴细胞浸润（免疫性胰岛炎），与其他自身免疫性疾病的淋巴细胞浸润相似。⑤在临床DM发病前后的血清中存在自身免疫性抗体，如在Vacor中毒存活伴发DM的患者以及致DM病毒感染后的患者以及由链佐星所致的DM大鼠体内均发现这些抗体。T1DM可有谷氨酸脱羧酶（GAD）、胰岛素、胰岛素受体、牛血清白蛋白（BSA）、葡萄糖转运体、热休克蛋白65kD和52kD自身抗原、胰岛细胞抗原12kD和512kD及150kD自身抗原、38kD自身抗原、羧基肽酶H等胰岛细胞自身抗原。这些自身抗原可产生相应的自身抗体，如胰岛素抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD抗体）、胰岛细胞抗体（ICA）、酪氨酸磷酸酶蛋白抗体（ICA 512，IA－2）等。⑥免疫抑制药能防止T1DM的发生。
但是，世界各地均有大量报道，在T1DM中，有少数患者无体液免疫紊乱的依据（根据美国DM协会的分类标准，这些患者称为1b型DM）。经反复检查未能测出抗胰岛细胞抗体、抗胰岛素抗体和抗GAD抗体。抗甲状腺TPO抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗21－羟化酶抗体及抗胃壁细胞抗体等均为阴性，其发病病因有待进一步研究。
5．其他因素 DM母亲分娩的婴儿，其发生DM的概率为正常婴儿的2～3倍，此可能与体内的花生四烯酸、肌醇（内消旋型）和前列腺素代谢失常等有关。这些代谢紊乱使进入胎儿体内的葡萄糖增多，产生氧自由基，导致胎儿胰岛的发育障碍。
T1DM的发病与性别有一定关系，一般认为具有以下特点：①女性DM中的HLA－DR4抗原更为常见；②HLA相同的男性DM患者的同胞对静脉注射的葡萄糖的胰岛素分泌反应较女性差；③在T1DM患病率较低的地区，男、女性别的发病率差异更为明显。在非DM人群中，遗传危险性最高者的抗胰岛细胞抗体的检出率也常最高。
胰岛素基因、胰岛素受体基因、IGF－1和IGF－2基因及其受体的突变亦可导致DM症，有些于早年发病，类似于自身免疫性T1DM。此外，线粒体DNA点突变（如T14709C）也可导致T1DM。
种族在T1DM的分布方面所起的作用和机制未明。有人假定在自然环境和生活习俗中存在一种T1DM的“环境保护因素”，所以这些地区（或国家）的T1DM患病率很低（如智利、秘鲁、墨西哥），因为患病率很高的民族的人群移居到这些地区后，T1DM的发病率可下降。但这种“环境保护因素”的性质未明。