疑难点评：糖尿病在病因、发病机制等方面面临的问题及临床建议
一、T1DM的发病机制与预防策略
1．疑难问题 尽管取得了一系列进展，但T1DM的发病机制目前仍未完全认识。
2．专家点评 据作者介绍，在2009年第69届美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）年会上，有专家针对T1DM自然病程的6个阶段（即遗传易感性、诱发因素、免疫学异常、胰岛素分泌进行性减少、临床糖尿病及胰岛素分泌功能丧失）系统介绍了T1DM分子发病机制和预防策略。专家指出，T1DM的发病具有明显的遗传易感性，通过对基因组中的易感基因进行筛查可有效预测T1DM的发生风险。抗胰岛素抗体是免疫学异常阶段最早出现的自身抗体，随着抗谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）等其他自身抗体的出现，胰岛素自身抗体浓度逐渐降低。
针对自身免疫异常可采用免疫调节、免疫抑制、抗原特异性治疗等方法预防或延缓T1DM的发生。GAD疫苗、抗CD3抗体、抗CD20单克隆抗体等治疗均可在一定程度上防止或延缓胰岛B细胞功能的丧失。研究显示，由胰岛素抗原、T细胞受体及主要组织相容性复合体3种分子组成的复合物在NOD小鼠自身免疫性胰岛炎的发病机制中发挥关键作用。胰岛素β链第9～23位氨基酸是抗原靶位，将16位酪氨酸替换为丙氨酸则可显著减少NOD小鼠发生T1DM。T细胞受体基因片段中的Vα保守序列可识别胰岛素抗原从而发挥致糖尿病作用。某些小分子物质与3分子复合物结合后可能改变其致病性。上述动物实验的研究成果为人类T1DM预防提供了新思路。
二、经典T1DM发展阶段
专家点评：作者综合分析，指出经典T1DM发展分为以下阶段。
1．遗传易感阶段 单基因遗传的T1DM包括X染色体连锁的先天免疫缺陷综合征（IPEX）和多内分泌腺综合征1型（APS－Ⅰ）。IPEX综合征是由于Foxp3基因突变，导致调节性T细胞功能改变所致，约有八成该综合征患儿发展为糖尿病，通过骨髓移植可逆转此病。APS－Ⅰ是由于AIRE基因突变，导致胸腺丧失对周围组织的耐受，产生如艾迪生病（Addison）、黏膜皮肤念珠菌病、甲状旁腺功能减退等多种免疫异常，约18%的APS－Ⅰ患者罹患糖尿病。
多基因遗传的T1DM包括多内分泌腺综合征2型（APS－Ⅱ）和T1A糖尿病。有学者对83例T1DM患者的未患病同卵双生子随访后发现，同卵双生子中的先证者发病年龄较轻，随着时间的流逝，非先证者也陆续发病。一些自身免疫相关基因和胰岛素及代谢相关基因均与T1DM有关，特别是人类白细胞抗原（HLA）与T1DM关系密切。DAISY研究（大型临床流行病学调查）收集了2 270例新生儿队列及亲子队列样本。结果发现，在亲子队列中，如果与先证者有两个相同的HLA单倍型，自身抗体阳性率和糖尿病发病率均高于有1个或无相同HLA单倍型亲属，提示遗传在T1DM发病机制中起重要作用。并非每一个具有遗传背景的儿童最终均会发展成糖尿病。临床上糖尿病的发生可能与某种环境因素诱发有关。
2．环境触发阶段 有专家指出，是普遍存在而非少见的环境因素诱发了T1DM。目前，T1DM的发病率每20年增加1倍，且发病年龄越来越小。在原因探究方面，食物和病毒成为最主要的研究方向，卫生环境洁净假说认为，清洁的环境使儿童感染的机会逐渐减少，导致发生免疫紊乱的机会增多，从而增加糖尿病发生的概率。动物研究也支持环境因素在T1DM发病中起重要作用。例如，克氏（Kilham）大鼠病毒主要通过改变大鼠免疫状态，而并非直接侵入胰岛，诱发具有遗传易感性的大鼠发生糖尿病，给予地塞米松可使该动物模型的糖尿病发病率大为降低。
3．自身免疫激活阶段 环境因素诱发后，进入自身免疫激活阶段。目前已知的主要胰岛自身抗体包括谷氨酸脱羧酶65（GAD－65）、磷酸酶（IA2）、锌转运蛋白（ZnT8）、胰岛素自身抗体（IAA）及其他未知抗体。IAA首先出现，随后为GAD－65抗体，晚期是IA2和ZnT8抗体。阳性抗体数目越多，糖尿病发病率越高，说明胰岛素自身抗体和T1DM发生关系密切。
4．从代谢紊乱至糖尿病发生 在免疫应答被激发后，机体逐渐出现代谢异常，进入持续代谢异常阶段。在糖尿病发病前期，糖化血红蛋白（HbA1c）水平缓慢升高。当血糖失代偿后，进入显性的糖尿病阶段，当胰岛功能完全丧失后，患者进展至胰岛素依赖阶段。(https://www.daowen.com)
三、T2DM型糖尿病的发病机制研究
1．疑难问题 目前认为T2DM是一种多基因遗传病，但其发病机制至今仍未阐明。
2．专家点评 T2DM发病机制至今未明主要原因：一是糖尿病并非单一的临床疾病，而是多种具有不同病因所致临床表现的综合征，是一种复杂的异质性疾病。因此研究样本中不可避免混杂有不同病因的群体。这就会导致糖尿病研究中的真正致病因素为其他因素所掩盖。因此尽可能地采集病因相对简单的糖尿病亚型群体是关键所在。但是，目前糖尿病的诊断标准并不能满足这种精确分型的需要。二是糖尿病是一种外显不全疾病，具有复杂的病理生理机制，一个或几个基因突变并不一定导致糖尿病的发生。一般认为，遗传因素只是赋予糖尿病个体的是发生糖尿病的易感性，并不是直接将糖尿病遗传给下一代，其发生与否受到环境因素的影响。目前由于缺乏识别糖尿病的遗产标志，使研究中的对照人群往往混有还未发病的糖尿病遗传易感者，造成研究中不可避免出现假阳性或遗漏现象。
糖尿病基因定位研究进展不快的另一个原因是，该病是多基因作用的复杂疾病，对易感基因的确定不仅需要确定其结构突变，还要确定其功能，但是对其功能的评价需要在多基因相互作用的背景下来综合考虑，难度很大。因此，即使得到了一个新的基因，也不能肯定就是糖尿病的易感基因，更何况要将糖尿病的每一个易感基因都确定下来。目前对多基因遗传性复杂性疾病如T2DM的相关基因定位，明显缺乏准确、全面、合适的技术策略及家系遗传和疾病的连锁分析方法。因此，更好地解决T2DM易感基因的定位以及克隆问题，有赖于多学科的协作和新技术的应用。
四、关于糖尿病肾病的发病机制
1．疑难问题 糖尿病肾病是糖尿病患者最常见的并发症之一，也是导致慢性肾功能不全的重要原因。由于糖尿病肾病发生隐匿，早期诊断困难且临床上一旦出现大量的蛋白尿，则肾损害往往难以逆转，患者因此将很快进入尿毒症期并需要靠长期透析来维持生命。肾透析治疗不仅会给患者及家庭带来巨大的经济负担，而且其预后也较非糖尿病患者差，病死率较高。开展糖尿病肾病发病机制及防治措施的研究不仅是国际医学研究的热点，而且也是我国肾病领域亟须解决的难题。
2．专家点评 经过多年的不懈努力，在糖尿病肾病的发病机制和防治的系列研究方面已取得进展，初步阐明了早期血流动力学改变在糖尿病肾病发病中的重要作用，并提出通过药物阻断肾素－血管紧张素系统能起到防治糖尿病肾病的效果。
在糖尿病肾病早期血流动力学异常机制研究方面，课题组在国内率先应用右旋糖酐检测肾小球毛细血管的滤过特点，并证明糖尿病肾病造成的肾小球毛细血管的滤过特性异常。研究还发现，应用阻断肾素－血管紧张素的药物，如血管紧张素Ⅰ型受体拮抗药及T通道阻滞药、内皮素受体阻滞药、中药黄芪等具有肾保护作用，且研究人员已经通过实验从分子生物学水平证实上述药物对患糖尿病肾病时的肾许多异常改变均具有一定的治疗作用。
10年来课题组从糖尿病肾病早期的血流动力学改变，到中、后期肾纤维化的发生、发展乃至治疗都进行了较全面的探讨，研究内容涵盖了糖尿病肾病现代研究的各个方面，具有较强的系统性。特别是从病理生理、生化、细胞及分子生物学等多个角度证明，糖代谢紊乱、终末糖化产物、肾素－血管紧张素以及其他血管活性因子、生长因子等的异常均参与了糖尿病肾病的发病过程，且各因素之间相互影响，每个因素在糖尿病肾损害的不同时期发挥了不同的作用。该研究是目前国内有关糖尿病肾病的最系统和最全面的研究成果。
（宋庆芳 王战建）