一、发病机制

一、发病机制

（一）分子机制

短暂性脑缺血或缺血后再灌注最易引起人和动物海马CA1区神经元损伤，几天后发生迟发性神经元死亡，其后果被认为是VD的机制之一［2］。脑缺血后产生的损伤级联反应至少涉及4个不同的阶段，即能量衰竭和兴奋性氨基酸（EAA）毒性、梗死周围除极、炎性反应、程序性细胞死亡或细胞凋亡。

1．EAA的毒性作用

目前认为脑缺血性损伤级联反应大多以能量衰竭和EAA毒性开始。大脑中作为神经递质的氨基酸可分为EAA，如谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）、N甲基D天冬氨酸（NMDA）、红藻氨酸、喹啉酸等，以及抑制性氨基酸，如γ氨基丁酸（GABA）。EAA突触后膜受体可分为NMDA受体（如谷氨酸受体、Asp受体）和非NMDA受体，NMDA受体调节Ca2＋内流，非NMDA受体调节Na＋及Cl-内流。谷氨酸受体过度激活被认为是引起各种神经疾病神经元受损的一个重要环节［3］。Benveniste等发现，大鼠全脑缺血10min后，细胞外谷氨酸可增高8倍。脑细胞内因过量的谷氨酸受体激活，继发钙超载，导致大量氧自由基的产生，使线粒体和DNA以坏死或凋亡形式死亡［4］。使用EAA受体拮抗药，尤其是NMDA受体拮抗药对神经元损伤有一定保护作用。

2．梗死周围除极（PID）

脑梗死后EAA升高，引发细胞进一步除极释放K＋，细胞外K＋引起除极扩散，即梗死周围除极，梗死核心和半暗区释放的钾和谷氨酸像除极波增强半暗区代谢负荷一样触发扩散性抑制，使梗死中心扩展到半暗区。梗死周围除极程度与梗死灶大小有关，药理阻断PID可缩小梗死灶范围，与PID减小呈线性关系。

3．炎性反应

脑缺血后的炎性反应是一个连锁过程，并且与再灌注损伤有关。有学者研究发现多核白细胞（PMNL）在脑缺血区积聚最长可达5周。除PMNL外，单核细胞和巨噬细胞也在脑缺血出现。这些炎性细胞及血管内皮细胞可产生多种细胞因子（如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-γ、TGF-β1等）与免疫细胞一起参与免疫应答调节，起着损伤与抗损伤双重作用。Wada Isoek等［5］认为，脑脊液（CSF）IL-6可能是VD的生物学标志物。(https://www.daowen.com)

4．细胞凋亡

大多数研究者认为，脑梗死与细胞凋亡共存，细胞坏死主要位于缺血中心区域，而细胞凋亡是缺血半暗带内细胞死亡的一种主要方式。在细胞凋亡过程中研究最多地是caspases家族与Bcl-2家族，capsases主要是促进细胞凋亡，Bcl-2的表达可阻止凋亡的发生。capsases抑制药能使轻度脑缺血（30min）后的治疗时间窗延长至再灌注后6～9h，为治疗提供时机。另外，p53基因与脑缺血神经细胞凋亡关系也在研究中。

（二）遗传机制

1．Notch3基因

目前研究得比较明确的CADASIL病缺陷基因为Notch基因，它位于第19号染色体短臂（19q12）。突变位于Notch受体端的表皮生长因子（EGF）样重复片段，突变后使Notch受体蛋白积聚，导致Notch3配体枯竭，Notch3信号通路中断［6］。免疫电子显微镜显示：Notch3蛋白积聚并没有位于活检发现的特征性的嗜锇颗粒上，但是与这种特征性颗粒距离很近。Notch3外功能区基因突变是否和这种蛋白积聚有关以及如何导致这种蛋白的积聚仍需要进一步的研究。

2．apoE基因

载脂蛋白E（apoE）是一种多功能蛋白质，在脂类物质的运载及代谢方面起着重要作用。apoE遗传基因具有多态性，ε2、ε3、ε4三种主要的等位基因分别编码E2、E3、E4三种异构体。已有许多研究一致证实，apoEε4为AD的危险因素。近年来国外学者发现apoEε4可增高血TC和低密度脂蛋白水平，从而加速动脉粥样硬化的形成，提高VD患病危险，故认为apoE基因多态性与VD的关系密切。Deborah等检测高龄老年人apoE基因与痴呆或VD的关系时发现，apoEε4多见于AD（22%）、VD（26%），而少见于无痴呆组（7%），且E4／E4和E4／E3型较E3／E3型血浆胆固醇水平要高。这一结论得到许多学者的证实。但Barba等［7］对251例卒中研究证明卒中后痴呆与apoE基因多态性无关。另有一些作者认为，当卒中与症状发生前的AD相遇的时候，可能会出现VD，在这种情况下，apoEε4的频率可能在VD中增加。因此对于apoE与VD之间的关系还有待于进一步深入研究证实。