战火中走出的女科学家

左格比博士（左，图片来源： https://www.bcm.edu/research/labs/huda-zoghbi）

1975年，年轻的左格比（H.Zoghbi）考上西贝鲁特美国大学（American University in Western Beirut）医学院就读，她立志成为一名出色的女医生，无奈黎巴嫩内战的火焰就在那时蔓延开来。在医学院的第一年，她只能躲在女厕所旁的防空洞里过夜，那时候她和同伴目睹了炸弹时常落在校园里。过了第一学年之后，她还想回去继续学习，但因为弟弟被弹片击中受伤，父母决定送姐弟俩去美国继续学业，左格比才得以在美国田纳西州梅哈里医学院完成学业。但独在异乡的日子很难熬，当初在大学里一起躲炮弹的男同学一直给她写信，一年后这位男生也来到美国，有情人终成眷属。

这段浪漫史是左格比在成为科学家之前的故事。医学院毕业后，她成为一名神经科医生，陆续接触到很多罹患罕见遗传病的孩子。在她担任住院医生的第二年，她遇到一名奇怪的小患者，这是一个两岁的女孩，之前过着正常的生活，但突然间出现了生长发育停滞，连刚开始的咿呀学语也不会说了，还出现了癫痫样症状，双手不由自主地搓动，并呈现出刻板行为，眼光也不会随着医生的主动引导而变化，并有类似自闭症的症状。这是左格比第一次接触到瑞特综合征（Rett syndrome）——一种罕见的遗传病，大多发生在女孩身上，发病率在1/15000～1/10000，因此想通过完整的家系找到致病基因非常困难。在历经了十几年的努力后，1999年左格比领导的研究组终于找到了这种遗传病的致病基因——MeCP2 ！(https://www.daowen.com)

MeCP2基因位于X染色体上，所以此基因的缺失突变对男性影响很大，男性胎儿往往无法出生，而携带突变的女性胎儿虽然可以出生，但在1～3岁时就会开始发病，往往导致运动能力缺失而只能在轮椅上度过一生，且无语言能力，认知能力也严重受损，生活完全不能自理。

曾经，瑞特综合征患儿因刻板的行为和避免与他人眼神交流的缺陷，被精神病学界归类为自闭症谱系障碍（autism spectrum disorders，ASD）。但典型的自闭症与瑞特综合征还有些不同，虽然伴有刻板性行为和避免目光交流等症状，但患者的生长发育受影响不明显。在目前国际最新版的自闭症诊断标准中，不再将瑞特综合征作为ASD进行诊断。那么，MeCP2基因究竟与自闭症有什么关系呢？

左格比经过多年研究发现，在自闭症患者人群中MeCP2基因发生的基因倍增可在男性中导致严重的自闭症。这个发现再次说明，MeCP2基因在大脑神经发育过程中发挥重要的功能。MeCP2基因位于X染色体上，男性只携带一份MeCP2基因，如果发生缺失突变，他就不能出生；如果发生染色体区段重复，导致MeCP2拷贝数加倍，则整体的MeCP2基因含量上升100%，大脑因不能承受过多的MeCP2蛋白而发生功能性的紊乱，导致严重的自闭症。女性携带有两份MeCP2基因，还有随机发生的X染色体失活，所以即使MeCP2基因发生加倍，在机体中还会有被随机失活的可能，从而减小了对机体的伤害。总之，MeCP2基因对生物体来说，少了不行，多了也不行。这种过犹不及的MeCP2基因，所编码的蛋白质无非与甲基化DNA结合而已，究竟起什么重要的作用，能对神经系统的发育和正常功能造成如此大的影响呢？这个就是生物化学家和分子生物学家要详尽研究的机制问题了。