一个自闭症关键蛋白质基因的发现

1992年英国爱丁堡大学研究DNA甲基化的生物化学家伯德（A.Bird）博士发现了一个能与甲基化DNA相结合的新的蛋白质。这是他发现的能与甲基化DNA结合的第二个蛋白质，他将其命名为甲基CpG结合蛋白2（methyl-CpG binding protein 2），缩写是MeCP2。这种蛋白质功能很强大，能与受到甲基化的DNA碱基相互作用。不过，伯德肯定不会想到，大约7年以后，这种神奇的蛋白质居然被发现与一种严重的遗传病有关，而且成为人们研究自闭症机理的一把重要的钥匙。

伯德博士（图片来源：维基百科）(https://www.daowen.com)

说起伯德，他可是师出名门。在20世纪70年代末他刚走入科学殿堂的时候，就跟着生物化学与分子生物学界家喻户晓的萨瑟恩（E.Southern）博士做研究，此人即是发明DNA印迹（Southern blot）的那位科学家。说起DNA印迹，读生物学的人应该是无人不知、无人不晓，这种用来检测DNA的经典方法是萨瑟恩于20世纪70年代发明的。萨瑟恩发明的DNA杂交技术以及之后在玻璃介质上原位进行DNA合成的方法，都为20世纪90年代蓬勃发展的DNA芯片技术奠定了重要基础。这些技术目前成了分子生物学工作者的必备利器，为迎接基因组测序时代的到来奠定了基础。这位萨瑟恩已获得了美国著名的拉斯克（Lasker）奖，相信以后很有可能赢得诺贝尔奖。

与功成名就的萨瑟恩博士相比，伯德当时还只是个毛头小子，但他在DNA甲基化修饰领域的一系列研究已经令人瞩目。伯德领导的研究组找到了一系列与甲基化DNA相结合的蛋白质。DNA可以被甲基化修饰，这早已经为人所知，但是人们对其功能还不甚了了。研究者猜测，DNA的甲基化与关闭基因表达有关，但在20世纪90年代初尚无直接的证据。伯德领导的研究组在1997—1998年接连发表两篇重要文章，报道MeCP2通过与组蛋白去乙酰化复合物直接作用而抑制基因的表达。原来如此！DNA本身的甲基化只是一个信号，真正行使抑制基因表达功能的是甲基化DNA蛋白招募来的组蛋白去乙酰化复合物。基因启动子位置的组蛋白被去乙酰化作用后，染色体处于紧缩状态，从而阻碍转录起始复合物的靠近，进而关闭基因的表达。伯德研究组在接下来的工作中，又发现一系列甲基化DNA结合蛋白，并将它们命名为MBD1—MBD4。关于甲基化DNA结合蛋白的分子生物学，似乎已经真相大白。没想到，真正的热潮在1999年才刚刚到来。从此，甲基化DNA的结合蛋白MeCP2一下子成为生物学界和医学界的研究热点和宠儿，一跃成为大脑中具有神秘使命的关键因子。