生物化学家再立奇功

2003年在哈佛大学神经生物学系，格林伯格（M.E.Greenberg）博士领导的研究组一直在研究兴奋的神经细胞中基因被诱导表达的分子机制。格林伯格因为在20世纪80年代首次发现神经递质乙酰胆碱可诱导基因快速表达，而闻名遐迩。在之后的一系列研究中发现了一些对神经系统有重要功能的基因，例如脑源性神经营养因子（BDNF）的基因，其表达也可被神经元的去极化兴奋所诱导而表达。

格林伯格博士（图片来源： http://neuro.hms.harvard.edu/people/faculty/michael-greenberg）

陈雯是格林伯格研究组的一名博士研究生，正在研究BDNF基因被神经电信号诱导表达的分子机制。那天她心血来潮，突然想起楼上实验室有个熟识的朋友正在研究一种好玩的甲基化DNA结合蛋白，名字好像叫MeCP2，就跑到楼上把MeCP2的抗体拿过来做了一个简单的实验，看看MeCP2蛋白会不会结合到BDNF基因的启动子上，结果却给了她一个很大的惊喜：MeCP2蛋白居然与BDNF基因的启动子有很强的相互作用。难道BDNF基因的表达是受DNA甲基化调控的吗？(https://www.daowen.com)

多年后，格林伯格在学术报告中说起这个无厘头实验的时候，承认这个实验是没有缘由的。但是，很多重要的科学发现就是在这样的偶然之中诞生了。

接下来陈雯她们发现，在神经细胞中，BDNF基因的启动子的甲基化水平，是可以被神经电活动很快调控的。DNA甲基化水平的变化往往非常缓慢，需要数十小时甚至更长时间，而在神经系统中发现的DNA甲基化水平的快速变化，提示了相应的DNA甲基化酶与去甲基化酶系统在神经系统中具有独特的调控机制。她们还发现，MeCP2可以调控BDNF这种重要神经营养因子的表达，进而提出瑞特综合征的发病原因是不是因为BDNF的表达失调呢？

陈雯的朋友在著名分子遗传学家耶尼施（R.Jaenisch）博士的实验室工作。耶尼施是研究表观遗传学的，对DNA甲基化机制有很多系统性的研究。在左格比1999年发现MeCP2这种甲基化DNA结合蛋白的编码基因突变是导致瑞特综合征的原因之后，耶尼施的实验室就开展了关于MeCP2的研究。2001年耶尼施与伯德同时发表了MeCP2基因敲除小鼠的研究结果：在MeCP2基因敲除小鼠中，也出现了与瑞特综合征病人类似的症状，例如运动能力缺损、频发癫痫等。MeCP2基因敲除小鼠成为研究瑞特综合征的一种非常重要的小鼠模型。耶尼施研究组也因此拥有很多与MeCP2有关的实验试剂和动物，如针对MeCP2的抗体和MeCP2基因敲除小鼠等。

所有这些研究工作为探索MeCP2、瑞特综合征以及ASD的机制提供了重要的线索。