单核细胞融合成巨细胞的可能机制

单核细胞集聚生成巨细胞的具体过程和机制目前仍不完全清楚。有研究显示，CD33+的单核细胞是巨细胞的一个完整组成部分。CD14+的单核细胞尽管在体外实验中能够独立形成破骨细胞，但是在骨巨细胞瘤中，它们与CD33+的多核细胞联合聚集，可能最终并入CD33+巨细胞。然而，巨细胞一经形成，一些包括CD14和HLA-DR在内的造血系统来源的标记物便不再出现。

在体外实验中还发现，基质细胞能够在不与单核细胞接触的情况下，诱导外周血单核细胞和鼠类的RAW 264.7单核细胞系生成破骨细胞，而在肿瘤中发现了可溶解RANKL的基质金属蛋白酶MMP-3、MMP-14和TNF-α转化酶，因此可溶的RANKL可能来自剪接作用或蛋白水解。在体外试验中，研究者还发现了一些不需要RANKL而促进破骨细胞生成的通路，因此还无法确定在骨巨细胞瘤中是否存在可溶的RANKL。

RANKL对RANK的刺激，有力地诱导了N FATc 1的表达。NFATc 1是破骨细胞生成必需的转录因子，能够直接调控多核破骨细胞相关因子（如组织蛋白酶K、TRAP、降钙素受体、β3整合素等）的表达。此外，NFATc 1在RANKL刺激后还参与自身的扩增。NFATc 1可能也刺激破骨细胞刺激性跨膜蛋白（osteoclast stimulatory transmembrane protein，OC-STAMP）的表达。OC-STAMP和表达于单核细胞表面的树突细胞特异性跨膜蛋白（dendritic cell-specific transmembrane protein，DC-STAMP）配合，介导单核细胞的细胞融合。尽管单核细胞融合的机制仍不完全清楚，但据目前所知，RANKL潜在地通过一个还没发现的配体，诱导一些单核细胞内吞DC-STAMP，从而减少DC-STAMP在细胞表面的表达。细胞表面DC-STAMP表达减少的单核细胞比例越高，融合后的细胞体积越大，核越多。在骨巨细胞瘤中，DC-STAMP的表达是升高的。(https://www.daowen.com)

去整合素样金属蛋白酶12（a disintegrin and metalloproteinase 12，ADAM 12）是细胞膜结合糖蛋白家族中的成员，与细胞融合及破骨细胞的形成密切相关。研究表明，ADAM也在骨巨细胞瘤中表达，提示其可能也参与了单核细胞融合为巨细胞的过程。

转录因子CCAAT/增强子结合蛋白β（transcription factor CCAAT/enhancer binding protein β，C/ EBP β）的短亚型在骨巨细胞瘤的巨细胞中也有升高，提示其可能参与多核破骨细胞的形成。在基质细胞中也存在C/EBP β表达升高，与促进RANKL表达增加有关。一些研究发现巨细胞也表达RANKL，因此C/EBP β表达升高可能同样有助于巨细胞自身的RANKL表达，从而使巨细胞也促进肿瘤中破骨细胞的生成。