ICD相关临床研究

第十九章　起搏器主要相关临床试验

一、双腔起搏器治疗预后及升级治疗临床研究

1.Effects of Physiologic Pacing versus Ventricular Pacing on the Risk of Stroke and Death due to Cardiovascular Causes（2000） 本研究旨在通过大规模随机对照研究，评估生理性起搏（双腔或心房起搏）与单心室起搏相比，是否可以减少远期不良临床事件的发生。

该研究入选来自32个加拿大医疗中心的2 568名无慢性心房颤动病史的症状性心动过缓患者，随机分配入生理性起搏组（1 474例）和单心室起搏组（1 094例），一级终点事件包括脑血管事件、心源性死亡，二级终点事件包括全因死亡、房颤、因心衰再入院。随访3年，结论发现两组患者一级终点事件无显著性差异（4.9%vs.5.5%，P=0.33），生理性起搏组的房颤年发病率显著低于单心室起搏组（5.3%vs.6.6%，P=0.05）；生理性起搏组的全因死亡发生率低于单心室起搏组（6.3%vs.6.6%）；生理性起搏组因心衰再入院率低于单心室起搏组（3.1%vs.3.5%）。但生理性起搏组的手术相关并发症显著高于单心室起搏组（9.0%vs.3.8%，P＜0.001）。结论认为，与单心室起搏相比，生理性起搏在预防脑血管事件及心源性死亡方面获益甚微。

2.Ventricular Pacing or Dual-Chamber Pacing for Sinus-Node Dysfunction（2002） 本研究旨在比较植入单心室起搏器或双腔起搏器对窦房结功能不良患者预后的影响。

研究随机入选2 010名窦房结功能不良患者，随机入组双腔起搏组（1 014例）与单心室起搏组（996例），平均随访33.1个月。一级终点事件为全因死亡及非致死性脑血管事件；二级终点事件包括再发心衰入院、房颤、起搏器综合征等。研究结论表明两组在一级终点事件上无显著性差异（21.5%vs.23%，P=0.48）。此外，统计分析结论，双腔起搏器组发生房颤的风险低于单心室起搏器组（HR 0.79，95%CI 0.66～0.94，P=0.008），双腔起搏器组患者的生存质量略佳于单心室起搏器组患者。结论认为双腔起搏并未改善患者的生存率，但与单心室起搏组相比，该组患者房颤发生率更低，心衰症状更少，生存质量更高。因此认为双腔起搏器在窦房结功能不全患者中应用优于单心室起搏。

3.Outcomes in Pacemaker-Dependent Patients Upgraded from Conventional Pacemakers to Cardiac Resynchronization Therapy-Defibrillators（2014） 旨在研究在起搏器依赖的冠心病患者中，升级为CRT-D治疗是否预示着除颤高危风险。该研究入组157例LVEF＜35%、无持续性室速病史的起搏器依赖患者，将该列患者治疗升级至CRT-D治疗，其中75例有明确冠心病史，82例患者无冠心病病史。比较两组患者在随访过程中出现全因死亡、适当的除颤治疗、抗缓慢性心律失常起搏、左心射血分数及左心室收缩末期容量等表现。在59±30个的随访时程内，冠心病组的并发症及病死率较非冠心病组更多（HR 2.55，95%CI 1.49～4.36，P=0.001）；12例除颤治疗中有11例来自冠心病组；第一次发生除颤、抗缓慢性心律失常起搏、抗心律失常治疗的时间，冠心病组明显短于非冠心病组（P＜0.01）；除颤治疗风险方面，冠心病组为1次/26人年，非冠心病组为1次/362人年。在LVEF改善和左心室收缩末期内径改变方面，两组无显著性差异。结论认为，对于既往无室性心律失常起搏器依赖患者升级至CRT-D治疗，无冠心病病史的患者出现并发症的风险较冠心病者更低，且其存活时间长，除颤发生少。

4.The European Cardiac Resynchronization Therapy Survey：Comparison of Outcomes between De Novo Cardiac Resynchronization Therapy Implantations and Upgrades（2011） 该研究针对既往有心室起搏或除颤仪植入者升级为CRT治疗后是否获益。

该研究覆盖了欧洲13个国家141个医疗中心的3 059例患者，其中2 367例为初始植入CRT的治疗组，692例为既往有起搏器植入（心室起搏或ICD）并升级为CRT治疗的升级组，目前各项临床资料已随访至1年。两组患者随访前总体NYHA分级及左心室功能基本相同，手术时长基本相同，围手术期的并发症发生率无统计学差异。在随访期间，两组患者NYHA分级改善及QRS时程缩短情况相似。两组患者1年内病死率均很低。结论提示，两组患者无论在临床预后及并发症方面均无显著差异。

二、CRT相关临床试验

1.MUSTIC SR研究 MUSTIC SR研究（Effects of Multisite Biventricular Pacing in Patients with Heart Failure and Intraventricular Conduction Delay，2001）是关于心室同步治疗的较早期研究。

入选67名NYHAⅡ级、窦性心律、QRS时限＞150 ms，LVEF≤35%的慢性心衰患者，进行房室共同起搏（右心房及双心室）。随访时间内，比较3个月无心室起搏与3个月双心室起搏对患者心功能改变的影响。在最终完成随访的48例患者中，双心室起搏与无心室起搏相比，6 min步行试验结果提示步行距离增加23%，生活质量量表提示生活质量分数增加了32%，因心衰入院率减少了2/3。85%的患者更倾向于双心室起搏期的治疗。结论认为，虽然技术难度较高（就当时技术），双心室同步治疗可以明显改善心衰患者运动耐量及生活质量。

2.MIRCLE研究 MIRCLE研究（Cardiac Resynchronization in Chronic Heart Failure，2002）旨在评估心脏再同步化治疗对心衰的影响。

研究采取随机双盲入选435名LVEF≤35%、QRS时限≥130 ms、中重度心衰症状的患者，随访6个月，比较心脏再同步化治疗组（228例）与对照组（225例）在维持药物治疗基础上的一级终点事件情况。与对照组相比，心脏再同步化治疗组心功能改善情况更好，一级终点事件中，6 min步行试验（39 m vs.10 m，P=0.005），NYHA分级改善（P＜0.001），生存质量评分（-18.0分vs.-9.0分，P=0.001），运动负荷试验时长（81 s vs.19 s，P=0.001）。此外，心脏再同步化治疗组，患者入院率（8%vs.15%，P＜0.05）与静脉用药物改善心衰症状使用率（7%vs.15%，P＜0.05）两方面均减少。结论认为，对存在中重度左心室功能不全及室内传导阻滞患者，心脏再同步化显著改善患者临床心功能。

3.COMPANION研究 COMPANION研究（Cardiac Resynchronization Therapy with or without an Implantable Defibrillator in Advanced Chronic Heart Failure，2004）旨在评估在严重心功能不全患者中，传统药物、CRT-P、CRTD对长期生存预后的影响。

研究入选1 520例NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级、缺血性或非缺血性心肌病、LVEF≤35%、QRS时限≥120 ms的患者，以1∶2∶2的比例分配入单纯药物治疗组（利尿剂、β受体阻滞剂，ACEI等）、CRT-P治疗组、CRT-D治疗组。一级终点事件为全因死亡及再入院治疗。随访结论显示CRT-P（HR 0.81，P=0.01）及CRT-D（HA 0.8，P=0.01）减少了一级终点事件的发生，与单纯药物相比，分别减少了34%和40%。研究结论认为在该类患者中，CRTP减少了一级终点事件的发生率，CRT-D治疗则进一步显著降低病死率。

4.CARE-HF研究 CARE-HF研究（The Effect of Cardiac Resynchronization on Morbidity and Mortality in Heart Failure，2005）旨在研究心脏再同步化治疗对心衰患者病死率及发病率的影响。

研究入选813例口服标准抗心衰治疗药物的患者，存在NYHAⅢ～Ⅳ级，LVEF≤35%，QRS时限≥120 ms，随机进入CRT组（409例）及对照组（404例），平均随访时间29.4个月。一级终点事件为全因死亡和心源性原因再入院。39%CRT组患者（82例死亡）及55%对照组患者（120例死亡）发生一级终点事件（HR 0.63，95%CI 0.51～0.77，P＜0.001）。与对照组相比，CRT组患者QRS时限缩短，左心室舒张末期容积减少，二尖瓣反流束减少，左心室射血分数增加，症状改善，生活质量提高。研究结果认为，在有心室不同步收缩的心衰患者中，建议使用CRT治疗来改善患者临床症状及生活质量，并降低死亡风险。

5.REVERSE研究 REVERSE研究（Randomized Trial of Cardiac Resynchronization in Mildly Symptomatic Heart Failure Patients and in Asymptomatic Patients with Left Ventricular Dysfunction and Previous Heart Failure Symptoms，2008）旨在研究CRT在无症状或轻度症状的心功能不全患者中的应用价值。

入选标准：NYHAⅠ或Ⅱ级至少3个月，QRS时限≥120 ms，LVEF≤40%，心超评估左心室舒张末期内径≥55 mm，口服药物（ACEI、βblock等）至少3个月，随访12个月。610例患者完成随访，其中83%患者植入CRT-D，17%植入CRT-P，他们被随机分配入CRT-ON组（419例）和CRT-OFF组（191例）。一级终点事件指临床总体心功能评价的结果，分为恶化（包括死亡、因心衰恶化再入院，因心衰恶化无法进行该组的治疗、NYHA分级恶化等）、保持（无恶化、无改善）、改善（NYHA分级改善）；二级终点事件指左心室舒张末期容量的改变。CRT-ON组中16%患者，CRT-OFF组中21%患者心功能恶化（P=0.001），其余患者心功能保持或改善。CRT-ON组患者左心室舒张末期容积比CRT-OFF组更改善（-18.4±29.5 ml/m2 vs.-1.3±23.4 ml/m2，P＜0.001）。结论认为，CRT联合药物治疗可以减少有症状的NYHAⅠ级和NYHAⅡ级心衰患者的住院率，改善其左心室结构和功能。(https://www.daowen.com)

6.MADIT-CRT研究 MADIT-CRT研究（Cardiac Resynchronization Therapy for the Prevention of Heart-Failure Events，2009）旨在研究CRT对有轻度心衰症状的心功能不全患者的病死率及发生心衰事件的影响。

入选1 820例NYHAⅠ级或Ⅱ级，QRS时限≥130 ms，LVEF≤30%缺血性心肌病或非缺血性心肌病患者，平均随访时间为2.4年。患者随机入组，CRT-D组（1 089例）及ICD组（731例），一级终点事件为全因死亡或非致死性心衰事件。随访时间内，CRT-D组中17.2%和ICD组中25.3%的患者发生一级终点事件（CRT组HR 0.66，95%CI 0.52～0.84，P=0.001）。在QRS波时限大于150 ms的患者群中，CRT-D组中心衰事件发生率减少了41%。与ICD组相比，CRT-D组患者左心室结构和功能改善显著。两组全因死亡比较无显著差异（2.5%vs.3.3%）。研究结论认为CRT-D可以降低无症状或轻度症状伴左心室射血分数降低和宽QRS时限患者的心衰事件发生率。

7.RAFT研究 RAFT研究（Cardiac Resynchronization Therapy for Mild-to-Moderate Heart Failure，2010）旨在研究CRT-D在中重度心衰患者中的应用。

入选NYNAⅡ级或Ⅲ级，QRS时限≥120 ms，起搏QRS时限≥200 ms，LVEF≤30%经药物治疗的1 798例心衰患者，随机入组CRT-D组与ICD组，一级终点事件为全因死亡及因心衰再次入院。平均随访40个月中，CRT组（894例）中33.2%患者和ICD组（904例）中40.3%的患者发生一级终点事件（CRT-D组OR值0.75，95%CI 0.64～0.87，P＜0.001）。其中，全因死亡事件中，CRT-D组发生186例，ICD发生236例（CRT-D组OR值0.75，95%CI 0.62～0.91，P=0.003）。因心衰再次入院事件中，CRT-D组发生174例，ICD组发生236例（CRT-D组OR值0.68，95%CI 0.56～0.83，P＜0.001）。CRT-D组患者出现更多副作用，包括血气胸、囊袋感染、电极移位等。研究结论认为在NYHAⅡ级至Ⅲ级、QRS波时限延长、左心室射血分数降低的患者中，尽管存在起搏器植入的相关副作用，CRT-D植入仍可显著降低病死率及再次心衰的发生率。

8.Echo-CRT研究 Echo-CRT研究（Cardiac Resynchronization Therapy in Heart Failure with a Narrow QRS Complex，2013）旨在评价CRT在窄QRS波的心衰患者中的作用。

入选NYNAⅢ级或Ⅳ级、LVEF≤35%、QRS时限≤130 ms、心超发现左心室收缩不同步的患者。一级终点事件为全因死亡及因心衰恶化的住院治疗。809名患者入组，随访时间为19.4个月。CRT-D组（植入CRT-D，开启CRT功能，404例）中28.7%的患者及对照组（植入CRT-D，关闭CRT功能，405例）中的25.2%的患者发生终点事件（HR 1.2，95%0.92～1.57，P=0.15），其中CRT-ON组中45例患者及CRT-OFF组26例患者发生全因死亡（HR 1.81，95%1.11～2.93，P=0.02）。研究结论认为CRT不能减少窄QRS波的心衰患者的病死率及心衰住院率，且可能会增加死亡风险。

三、ICD相关临床研究

1.MADITⅠ研究 MADITⅠ研究（Improved Survival with an Implanted Defibrillator in Patients with Coronary Disease at High Risk for Ventricular Arrhythmia，1996）为ICD一级预防研究，旨在评估在既往有心肌梗死、左心室收缩功能不全、非持续性室速病史的患者中，ICD与药物治疗相比改善长期生存率的差异。

研究入选既往有心肌梗死病史、NYHA心功能Ⅰ～Ⅲ级、LVEF≤35%、有非持续性室性心动过速发作记录、心脏电生理检查可诱发室性心动过速的患者，一级终点事件为全因死亡。研究入选196例患者，随机接受ICD治疗（95例）或药物治疗（101例），平均随访27个月。ICD组中15例死亡，药物治疗组中27例死亡。单因素Cox回归分析显示胺碘酮、β受体阻滞剂等抗心律失常药物对ICD带来的死亡风险下降无影响（P均＞0.2）。研究结论为在既往有心肌梗死（心梗）及SCD高危患者中，预防性植入ICD可以显著改善长期生存率。

2.AVID研究 AVID研究（A Comparison of Antiarrhythmic-Drug Therapy with Implantable Defibrillators in Patients Resuscitated from Near-Fatal Ventricular Arrhythmias，1997）为ICD二级预防研究，旨在研究比较ICD植入治疗或抗心律失常药物治疗对既往发生过经心肺复苏抢救成功的接近死亡的心室颤动（室颤）存活者或经电复律转律的LVEF≤40%的存在血流动力学紊乱的持续性室性心动过速（室速）存活者的影响。

研究入选1 016例上述两类患者，随机分配入ICD组（507例）和药物组（主要为Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮，509例），一级终点事件为全因死亡。随访结果显示ICD组与药物组1年存活率分别为89.3%和82.3%，2年存活率为81.6和74.7%，3年存活率为75.4%和64.1%（P＜0.02），ICD带来的相对病死率下降在第一、第二和第三年分别为39%、27%和31%。本研究证实对室颤或持续性室速存活患者中，植入ICD较口服抗心律失常药物可显著提高患者的生存率。

3.MUSTT研究 MUSTT研究（A Randomized Study of The Prevention of Sudden Death in Patients with Coronary Artery Disease，1999）

ICD一级预防研究，旨在评估对伴左心室收缩功能不全（LVEF≤40%），无症状非持续性室速的冠心病患者，电生理指导下的抗心律失常治疗能否降低SCD风险。

将符合以上条件并且在程序刺激下可诱发出持续性室速的患者，随机分配接受与不接受抗心律失常治疗，抗心律失常治疗包括口服药物治疗及植入ICD治疗。研究入选704例患者，中位随访时间39个月，接受ICD治疗的患者因心律失常导致的心脏停搏或死亡风险较未接受ICD治疗的患者显著降低（相对危险度0.24，95%CI 0.13～0.45，P＜0.001）。研究结论认为在电生理指导下的ICD植入治疗，可降低冠心病高危患者的病死率。

4.MADITⅡ研究 MADITⅡ研究（Prophylactic Implantation of a Defibrillator in Patients with Myocardial Infarction and Reduced Ejection Fraction，2002）为ICD一级预防研究。该研究共入选1 232名心梗后至少1个月、LVEF≤30%的患者，按照3∶2比例随机分入ICD组和药物治疗组，平均随访20个月，结果显示ICD组和药物治疗组病死率分别为14.2%和19.8%，ICD组全因死亡风险为0.69（95%CI 0.51～0.93，P=0.016）。亚组分析显示ICD的效果并不受年龄、性别、LVEF、NYHA心功能以及QRS间期的影响。该研究证实在既往心梗并严重左心室功能障碍的患者中，植入ICD可以降低病死率，对于该类患者推荐置入ICD。

5.SCD-HeFT研究 SCD-HeFT研究（Amiodarone or an Implantable Cardioverter-Defibrillator for Congestive Heart Failure，2005）为ICD一级预防研究。研究入选2 521名NYHAⅡ或Ⅲ级且LVEF≤35%心功能不全患者，随机分为安慰剂组（n=847）、胺碘酮组（n=845）和ICD组（n=829），其中缺血性心肌病患者占52%，非缺血性心肌病患者占48%，中位随访45.5个月。安慰剂组224例死亡，胺碘酮组240例死亡，ICD组182例死亡。与安慰剂对比，胺碘酮未显著改善生存（HR 1.06，97.5%CI 0.86～1.30，P=0.53），而ICD则显著降低总病死率（HR 0.77，95%CI 0.62～0.96，P=0.007）。亚组分析显示缺血性心肌病与非缺血性心肌病患者均由ICD获益，但NYHAⅢ级患者不如NYHAⅡ级患者。研究证实在NYHAⅡ～Ⅲ级且LVEF≤35%的患者中，与常规药物治疗相比，胺碘酮并不能降低死亡风险，但ICD则可以显著改善长期预后。

6.IRIS研究 IRIS研究（Defibrillator Implantation Early after Myocardial Infarction，2009）为ICD一级预防研究。2009年公布的IRIS再次对心梗患者心梗后短期内植入ICD的效果进行了评估。

研究入选心梗后5～31 d的患者，并符合LVEF≤40%，基础心率≥90次/min或动态心电图提示非持续性室速。共入选898例患者，随机分配ICD组（445例）和药物治疗组（453例）。平均随访37个月后，ICD组死亡116例，对照组死亡117例，ICD组并未降低死亡风险（HR 1.04，95%CI 0.81～1.35，P=0.78）。ICD组SCD风险较对照组降低（HR 0.55，95%CI 0.31～1.00，P=0.049），但非SCD的死亡风险却升高（HR 1.92，95%CI 1.29～2.84，P=0.001）。研究结论认为心梗伴SCD高危患者中，早期预防性植入ICD并不能改善长期预后。

（包丽雯）