基因：癌症的靶点

在研究癌症生物学这么多年后，我觉得最有收获的是从生物学角度真正地认识到一个健康正常细胞的运行是如此的精确和高效率。一个细胞参与执行人体的许多活动，如获取营养和氧气，完成工作后与其他细胞进行沟通，同时还能繁殖和应激等。细胞完成活动所需要的信息都包含在基因中。基因由A、G、C 和T4个字母表示，每个字母均代表着一个叫碱基的小化学分子，其中A、G、C 和T 分别对应的是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶。就像字母排列组成单词一样，这些碱基在染色体上的线性排列组成了基因。基因为机体运行所需的各种产物（蛋白质）的生成提供指令。一般而言，一个基因只编码一个蛋白产物。一些基因编码负责协助细胞相互沟通信息的蛋白质，另一些则负责编码构成人体外观的蛋白质（例如肤色、眼睛颜色、卷发或直发），其他的则负责编码机体生化反应所需的蛋白质（例如参与消化过程的蛋白质）。一个旨在测定人类细胞全部基因（即基因组）的庞大工程——人类基因组计划发现，每个人大约有25000个基因。

基因是由脱氧核糖核酸（DNA）所组成。DNA 的分子结构是由James Watson和Francis Crick共同发现的。其结构虽然简单，但功能强大，对生命活动所需的各种信息起着数字存储和执行的作用。DNA 的两条链互相缠绕形成了一个双螺旋结构，就像一个扭曲的梯子。而上文所提到的4种碱基A、G、C和T两两配对，组成了这个梯子的各级阶梯。其中，相互配对的两种碱基是特定的，即C通常与G配对（反之亦然），A通常与T配对（反之亦然）。这种碱基互补配对原则，使任何基因序列都能够很容易地被复制，因此只要知道一条链的序列，就能够推测它的匹配链。

在细胞分裂前，DNA 必须先进行精确的复制，只有这样才能使每个子细胞得到一套完整的基因。其复制过程是：首先双螺旋结构的两条链互相分离，然后以每条链为模板并精确地按照碱基互补配对原则产生一条DNA 新链（图4）。随着细胞的有丝分裂，已复制的染色体再被均匀地分配至两个子细胞中，最终使每个子细胞都得到一套完整的基因拷贝。

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图4　DNA的复制

注：DNA 的两条链先互相分离，然后以每一条链为模板，按照碱基互补配对原则（C与G配对，A 与T 配对，反之亦然），生成一条新的互补链。这个过程是非常精确的，保证细胞分裂时DNA 序列的完整性（粗线表示新合成的DNA 链）。

在细胞的生长过程（产生更多细胞的过程）中，保证DNA 的完整是非常重要的。因为DNA 编码的各种指令将被翻译成执行所有生命功能所必需的蛋白质，所以DNA 的部分缺失或改变将会导致严重后果。

在思考怎么会导致癌症时，基因生物学与癌症之间的联系也变得逐渐清晰起来。许多致癌因子（即导致癌症的诱因）已被发现，包括吸烟、太阳紫外线、辐射和一些化学物质等等。其中大多数致癌因子是以基因为靶点，并最终引起DNA 序列的突变。这种突变包括碱基的替换、增加或减少。DNA 序列的突变就像是乐谱中的一个错误音符。一个音符的替换能使曲子听起来不协调，一个音符的添加或减少能使整个曲子的节奏发生改变。而基因的突变则可能导致一个缺陷蛋白质的产生，进而改变整个细胞的功能。如果这个基因的产物是参与体内细胞数目调节的（如细胞生长、细胞死亡或细胞分化），则该突变基因所产生的缺陷蛋白质就能使细胞异常生长。其中突变蛋白产物参与癌症发生的基因称为癌基因。而抑癌基因是另一类参与癌症发生的基因，它们的产物通常起着阻碍肿瘤形成的作用。突变的抑癌基因会产生无功能的肿瘤抑制因子，使机体正常的抗肿瘤机制缺失。实际上，我们发现是靶细胞中不同基因突变的累积才导致癌症的发生，而并非其中一个基因突变。