机体的防御系统

针对致癌物，以及最终形成肿瘤后造成的损伤，人体拥有非凡的防御系统。一个是肝内降解有毒物质的酶系，这些酶类物质通过对致癌物进行化学修饰，将其从机体迅速清除。例如细胞色素P450的酶系，能将脂溶性的致癌物转化成水溶性的致癌物，因此可以迅速地被排出体外。有趣的是，该酶系中部分成员的活性在不同个体中的差别可达50倍。据此可以解释，为什么有些人群更容易受致癌物的影响。

另一个重要的防御体系便是DNA 修复。机体细胞可以感知和识别数种不同的DNA 损伤类型，比如紫外线导致的嘧啶二聚体、DNA 聚合物以及DNA 链的断裂。一旦识别这些异常情况，蛋白因子会募集到损伤位点，通过一系列的步骤切断（移除）损伤的DNA 序列，并且填补失去的DNA 序列，因此损伤部分恢复为原始的基因序列（在此过程中需要多种DNA 修复酶）。被移除的DNA 序列通过碱基配对规律（A—T，C—G），以对侧链为模版链进行精确的修复，如同DNA 复制过程（图4）。在细胞分裂过程中，DNA 的修复会出现暂停，这样不会导致在DNA 复制过程中出现错误，而且会避免基因突变的发生。

机体防御体系遗传缺陷的研究结果证明，在防御致癌物的过程中DNA 修复系统发挥着关键作用。例如，遗传性着色性干皮病患者缺乏一种修复紫外线损伤的酶，他们对阳光高度敏感，并且患皮肤癌的风险是正常人的1000倍。另一种遗传性疾病叫Lynch综合征（也被称为遗传性非息肉性结肠癌，HNPCC），是常见的肿瘤综合征之一。原因是机体缺乏DNA 修复蛋白，易导致DNA 错配修复基因突变，因此患者一生中有约70%患结肠癌的风险。

如果你认为DNA 修复系统很聪明的话，那么下面提及的方法就更加高明了！一旦细胞遭到巨大的损伤以至于无法修复DNA 时，机体将会启动一项基因程序导致细胞凋亡。换句话说，细胞通过自身的凋亡，中断这些携带大量DNA 损伤的细胞成为癌细胞，从而换来整个机体的健康。该过程被描述为“晒伤反应”。细胞凋亡的过程十分精细准确，与其他形式的细胞死亡，如损伤引起的细胞死亡是完全不同的，因为后者会出现细胞内容物崩解并进入周围区域而引起炎症反应。

肿瘤抑制蛋白在防御系统对抗肿瘤中发挥重要作用。P53作为肿瘤抑制作用中的“明星”，它在生成和降解酶系、DNA 修复、暂停细胞分裂以及细胞凋亡中发挥重要作用（图8）。但是，P53是如何指挥这场细胞活动的呢？该作用主要归因于它是转录因子，能结合到基因的控制区，并能调节相应基因转录的开闭。例如在没有应激的情况下，P53会打开抗氧化活性的基因，编码降解酶系的基因就会出现在活性氧的代谢机制中，以清除过多的活性氧。与此同时，P53打开合成DNA 修复酶的基因，包括修复紫外线损伤的酶系，激活细胞分裂所需的蛋白质基因，启动DNA 复制；如果发生广泛的DNA 损伤，那么P53会启动另一套与细胞凋亡有关的基因。其中有一种基因产物会引起储存在线粒体中的特定蛋白酶的释放，这些酶可消化细胞成分并允许自身被巨噬细胞降解和清除，减轻身体的炎症反应。例如，半胱天冬酶能消化支持细胞核膜的蛋白质和细胞蛋白骨架，同时也能触发DNA 消化为小片段。(https://www.daowen.com)

图8　P53肿瘤抑制蛋白阻止肿瘤形成的机制

突变所致的P53系统缺陷给肿瘤形成制造了机会，因此很多肿瘤患者存在P53系统异常。p53突变基因的遗传会引起Li－Fraumeini综合征，从而使患有该综合征的人在50岁前身患多种癌症的风险比正常人高25倍。

除了DNA 损伤外，在应激情况下（如悲痛、发脾气等），异常生长信号和低氧水平能支持肿瘤生长和触发P53的活动。人体内有多种肿瘤抑制基因，它们是机体内肿瘤抑制军团中的一部分，例如视网膜母细胞瘤（Rb）基因和BRCA1基因，分别调节细胞分化和DNA 修复。机体如此努力地保护我们，是不是非常出色呀！