伊马替尼的成功研制

寻找有效治疗的最后一步，是找到某种能够阻止这些缺陷产生进一步效应的药物。对酪氨酸激酶作用机制的了解激发了科学家们的灵感。他们从理论上推测，如果能够找到一种可以阻断这种激酶活性的物质，使之不会始终处于“开”的状态，那么白血病就能够得到有效的治疗。来自瑞士一家名为诺华制药公司的科学家们，通过一种叫做“筛选”的方式试验了许多化学药物。这种方法就像是将厨房架子上的原料逐个添加一样，科学家们每次只将一种药物加入一些用于实验的细胞中，观察这种药物是否会起作用。通过努力最终找到一种可能阻断激酶活性的候选药物。之后，对这种候选药物进行微小的化学修饰，让它拥有更好的药理学性质，增强其特异性。比如说，在某处添加一个甲基以增加药物的特异性，同时在另一处增加一个N－甲基哌嗪，使药物具有更好的水溶性并适于口服（一种可以口服的药物相比于需要每天注射的药物，可以更好地提升慢粒病人的生活质量）。通过细胞体外实验和动物实验，科学家开始进行临床研究，以测试药物在人体中的反应。最终，伊马替尼被研制出来并在临床中应用。

本章中所讲述的有关伊马替尼的童话故事涉及诸多英雄：在这项凝聚了50年科学研究的成果中，太多人为此作出了贡献，以至无法将他们的名字一一在此列出。然而，我想要介绍一位在这一领域作出了巨大贡献的人，他的名字叫Brian J．Druker。Druker最早在美国加州大学圣迭戈分校学习生物学。在本科阶段初步接触到分子生物学后，Druker进入了医学院继续学习。很快他将分子生物学和医学加以融合，并且在他的论文中提及只有在分子层面上对癌症加以理解，才能合理地治疗癌症。在实习和住院医生阶段，Druker对白血病患者愈加关心。那时几乎没有病人意识到Druker将会在他们的疾病相关领域作出巨大的贡献。Druker继续钻研癌症的分子生物学，并将他的研究方向定为研究激酶在白血病中的作用。那时关于激酶的作用有两种派别的学说：一派认为激酶在疾病中具有重要性和作为药物靶点的潜力；另一派则对此表示怀疑。尽管今天很难相信，但当时Druker被告知他的研究是没有出路的。但是，困难和挫折仅仅是暂时的。Druker发现俄勒冈健康与科学大学的环境令他倍感新鲜并深受鼓舞。在这里，他和来自诺华公司的同事，对伊马替尼进行测试和临床试验。让人意想不到的是，癌症治疗的进程从此改变。

在药物被批准用于临床之前，必须经过一系列循序渐进的临床试验。如在进入临床试验阶段之前，这些药物应当已经通过了在培养细胞、试管和模式生物（小鼠）中的实验。将新药物用于人体是一个巨大的飞跃，同时需要万分小心。Ⅰ期临床试验在少量病人（20～100例）身上检测药物的安全剂量范围。伊马替尼的I期临床结果好得令人难以置信，药物起效了！病人对药物产生了应答而且不良反应非常小。令人惊讶的是，如此良好的药效反而令一部分研制这种药物的科学家产生了担忧，因为他们认为现有大多数有效的抗癌药物都有很强的毒副作用。他们觉得，正因为这种新药没有毒性，或许就很难在后续更大规模的Ⅱ期临床试验中保持如此良好的表现。但他们错了。2001年5月，仅在Ⅰ期研究开始后3年，伊马替尼就被批准在更多病人身上开展Ⅱ期临床试验。试验的结果依旧令人瞩目，它成为了史上最快获得批准的抗癌药物。Druker对伊马替尼在Ⅰ期临床试验后3年就获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准这一事件的评价是：“……当你想到这件事，就会觉得真了不起。一般药物获得批准的周期平均是5～7年，但我们3年就做到了。”(https://www.daowen.com)

科学家们提出了这样一个问题：“这个药物的作用机制和我们设想的是否一致？”也就是说，他们设计这一药物的初衷是用其阻断某种特定激酶的活性。现在他们想知道，这种药物如此成功的原因是不是它的确阻断了这一分子的活性。相关检测很容易进行。由于激酶能够将磷酸基的小化学基团添加到靶蛋白上，他们只需要在伊马替尼治疗后，检测正常的靶蛋白——ABL蛋白是否被磷酸基修饰即可。通过这种方法，他们证实了伊马替尼的确阻断了慢粒中的酪氨酸激酶活性。研发伊马替尼的故事是转化医学研究的一个实例，它是一门将研究成果从操作台应用到病床旁，从实验室应用到临床的科学。转化医学的精髓在于找准目标，而ABL激酶被证明是成功研发药物的完美案例。

好消息是，现在慢粒病人的预后因为伊马替尼而变得更好，在早期病人中的应答率达98%。所以，慢粒病人的5年生存率达到了95%，慢粒已不再是死刑的判决。而在这之前，其中位生存时间是3～5年。