新的研究进展

故事的发展越来越好，现在发现还有另外两种在胃肠道间质肿瘤（以下简称GIST）和神经胶质母细胞瘤中有重要作用的受体激酶（c－kit和PDGFR）也是伊马替尼的作用靶点。在90%的GIST患者体内，因为癌基因的突变而导致kit激酶受体总是处于“开”的状态，这表明伊马替尼可能会对GIST 有治疗作用。于是，伊马替尼就被批准应用于治疗GIST。在美国每年被确诊为GIST的5000～6000例新病人的生命因为伊马替尼而得到延续。值得注意的是，GIST 通常对化疗和放疗都不太敏感，主要以手术治疗为主，其术后复发也是常见的。伊马替尼的作用远不止于此，它用于治疗神经胶质母细胞瘤的临床试验目前也在进行中。

伊马替尼研发背后最重要的启示是，它为研究新的癌症靶向治疗方法开辟了一条崭新的道路。伊马替尼是第一个用于癌症治疗的酪氨酸激酶抑制剂。如前所述，许多人对激酶能否作为肿瘤药物靶点持怀疑态度，因为细胞中存在的激酶种类繁多，而且这些激酶的活性位点和作用基本相同。但现在，许多能够成功治疗癌症的其他酪氨酸激酶抑制剂被相继研制出来，其中包括吉非替尼（阿斯利康制药）、索拉菲尼（拜耳医药）、厄洛替尼（基因泰克制药）和拉帕替尼（葛兰素史克制药）。新的靶向治疗与传统疗法相比不良反应更少。许多传统疗法以非特异性的DNA 为靶点，这会导致健康细胞与癌细胞一样受到损伤。(https://www.daowen.com)

稍有遗憾的是，伊马替尼并不能用于所有患者，对于疾病处于较晚期的患者，因其体内癌细胞的抗药性而常常会在1年后复发。不过科学家已经弄清了耐药性的发生机制。在许多情况下，由于癌细胞获得了额外的突变，会干扰伊马替尼与激酶的有效结合。这种情况与细菌对抗生素的耐药性有些类似。当ABL激酶蛋白与伊马替尼相结合时，科学家可以通过某些方法来观察ABL蛋白激酶的结构，据此了解在耐药突变激酶中发生的结构改变。虽然已经能够证实有差不多50种不同的突变形式会干扰伊马替尼的结合，但突变的60%～70%仅与其中6种有关。第二代激酶抑制剂可以抑制一些对伊马替尼耐药的ABL 突变体，如达沙替尼。它是一种被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局共同批准使用的药物，它可以抑制6种最常见的突变形式中的5种，用于治疗对伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病。达沙替尼也可产生耐药，可能是由于激酶在原有突变基础上再次突变所致。因此，目前正在尝试这类抑制剂的联合用药，以期减少额外的耐药性的发生。