鼻咽癌的三级预防
1）基于分期的系统治疗原则
对Ⅰ期鼻咽癌的治疗各指南及共识均做出了明确且一致的推荐，即对鼻咽部行单纯高剂量根治性放疗，对颈部引流淋巴区域行选择性放疗，且指出优先使用调强放疗（intensitymodulated radiation therapy，IMRT）。
对于Ⅱ期鼻咽癌，各指南和规范都指出同步化放疗是该类患者的治疗选择。顺铂是同步化放疗中优先使用的化疗药物。是否在同步化放疗的基础上加用辅助化疗取决于临床经验。《中国头颈部肿瘤综合治疗专家共识》（以下简称“中国专家共识”）对治疗的推荐更细化，推荐对于T2N0M0的鼻咽癌行单纯根治性放疗，对于T1～2N1M0的病例不作硬性规定，单纯根治性放疗或化放疗综合治疗均可。有关诱导化疗是否应该被推荐用于Ⅱ期鼻咽癌，NCCN专家组对此存在很大争议，意见不统一，应该基于患者相关因素例如体力状态和耐受性等来决定是否选择诱导化疗。
对Ⅲ～ⅣB期鼻咽癌患者，推荐联合化放疗，辅助化疗的价值不确切；如果持续存在淋巴结转移或复发，则给予颈淋巴清扫术。基于顺铂的诱导化疗可考虑用于这部分患者，同时强调，不管在任何情况下，诱导化疗都不能影响同步化放疗的最佳实施。中国专家共识指出，多西他赛／顺铂诱导化疗＋同期化放疗较单独同期化放疗有明显获益。
2）调强放疗
鼻咽癌病变位于头颅中央，常侵犯至临近的咽旁间隙、颅底骨质及颅神经等，外科手术困难。鼻咽癌对放射线较敏感，故放疗成为其首选及主要的治疗方法。由二维常规放疗（2－dimensional radiotherapy，2DRT）和三维适形放疗（3－dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）进步到IMRT，是放疗技术崭新的里程碑。调强放疗在靶区和正常组织间形成3D适形的等剂量分布，肿瘤靶区得到足量照射，周围正常组织得到有效的保护，该技术十分适合鼻咽癌的放射治疗。调强放疗的靶区勾画，按ICRU 50号和62号文件标准，勾画靶区及危及器官（organ at risk，OAR）。大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）包括原发灶和转移颈部淋巴结，高危临床靶区（clinic target volume，CTV）包括鼻咽、咽旁间隙、斜坡及部分颈椎、颅底、翼腭窝、后组筛窦、蝶窦下半部分、鼻腔及上颌窦后缘，若原发肿瘤侵犯蝶窦下部，则蝶窦需全包。颈部淋巴结阴性病例，低危CTV为双侧Ⅱ、Ⅲ、ⅤA和咽后淋巴结区。对于上颈部（环状软骨上缘）有淋巴结转移的病例，高危CTV为双侧Ⅱ、Ⅲ、ⅤA和咽后淋巴结区，低危CTV须包括双侧Ⅳ区和ⅤB区。对下颈部有淋巴结受累的病例，高危CTV包括全颈部（双侧Ⅱ—Ⅴ区）。考虑到器官活动和摆位误差，GTV和CTV须外扩3～5mm作为计划靶区（planning target volume，PTV）。采用同期剂量整合IMRT技术，T1、T2期原发灶为66Gy／30次；T3、T4期原发灶为70.4Gy／32次；颈部阳性淋巴结为66Gy／30～32次，高危CTV、低危CTV分别给予60Gy、54Gy分30或32次。正常组织的剂量限制参见RTOG 0225。要求处方剂量包绕95%PTV；PTV接受≥110%处方剂量体积＜20%，PTV接受≥115%处方剂量体积＜5%；PTV接受＜95%的处方剂量的体积＜1%。常规2DRT鼻咽癌的5年生存率（OS）率可达56%～78%，局控率（local control，LC）可达60.8%～81%。美国率先报道使用IMRT治疗67例鼻咽癌，4年总生存率（overall survival，OS）、局部区域无复发率（locoregional recurrence－free survival，LRFS）和无远处转移生存率（distant metastasis－free survival，DMFS）分别为88%、97%和66%。随后的研究结果显示，3年OS和LRFS都大于90%，3年无远处转移生存率（DMFS）约为80%。基于鼻咽癌对放疗的量效关系，IMRT已被证明更有效地提高了局部控制率、总生存，更好地减少了毒副作用，因此，IMRT已成为鼻咽癌放疗的标准技术。
3）全身化疗(https://www.daowen.com)
约60%～70%的鼻咽癌患者就诊时已是局部区域晚期，局部复发和远处转移是这类患者治疗失败的主要原因。常用放化疗联合方案提高疗效。
同期放化疗因能提高鼻咽癌患者总生存而成为最早受到肯定的一种治疗模式。同期放化疗相互作用的生物学机制：①放射线对G2／M期细胞最敏感，对S期细胞较抗拒，根据细胞周期的特异性来选择化疗药物可以将细胞阻断在G2／M期，与同时进行的放射治疗起到互补杀伤肿瘤细胞的作用。②肿瘤中的乏氧细胞对放射线不敏感，化疗能起到缩小肿瘤体积，改善血液循环的作用，细胞的乏氧状态得到改善，放射的敏感性得以增加。另外一些可以选择性杀伤乏氧细胞的化疗药物可以协同放疗杀伤肿瘤细胞。③射线杀伤细胞的作用部位为DNA，DNA损伤的量和细胞对损伤的修复能力，二者共同决定射线的杀伤效果，一些化疗药物能够抑制细胞对放射损伤的修复，以增强放射线对肿瘤细胞的杀伤。美国0099试验是首项显示同步放化疗联合辅助化疗较单纯放疗可改善局部区域晚期鼻咽癌患者总生存（OS）的Ⅲ期临床研究。该研究入组185例局部晚期鼻咽癌患者，随机将其分为单纯放疗（对照组）和顺铂（DDP）同步放化疗联合DDP＋氟尿嘧啶（FU）方案辅助化疗组（试验组），两组5年无进展生存（PFS）率分别为29%和58%，5年OS率分别为37%和67%，均有显著性差异，但试验组＞3级毒性反应的发生率是对照组的2倍，37%的患者无法耐受辅助化疗。另一项Ⅲ期研究得到类似结论，即同期组OS显著高于单纯放疗组，同期组较放疗组死亡风险比为0.71，在T3－4的亚组分析中，同期组的死亡风险比进一步降至0.51。一项综合了10项随机临床研究2 450例鼻咽癌的Meta分析显示：加用化疗后死亡风险比为0.82，5年OS绝对增加4%，同期放化疗组OS提高最多，为20%，同时还提高局控率和无瘤生存率，降低远处转移率；辅助化疗是否提高生存未能定论；而新辅助虽能降低局部复发率和远处转移率，但未能提高总生存率。一项Meta分析纳入了7个基于流行地区人群的临床研究，结果显示同期化疗使局部区域晚期鼻咽癌患者的死亡风险降低26%，局部区域复发风险降低33%，远处转移风险降低29%。
然而，目前报道的临床试验都是采用2DRT，在2DRT时代，局部复发和远处转移是治疗失败的主要原因。在IMRT时代，IMRT显著提高LRFS，治疗失败的主要模式转变为远处转移，在此基础上进行化疗则需权衡化疗的真正获益。对于部分远处转移风险不高的局部中晚期患者（如T2N0M0、T3N0M0），采用IMRT时加同期化疗能否获益仍有待进一步研究。对接受调强放疗的鼻咽癌患者远期随访结果，发现局部晚期患者中接受CCRT同步放化疗（concurrent chemo－radiotherapy，CCRT）组和未接受CCRT组在疾病特异性生存率、无局部复发生存率，无区域复发生存率、无远处转移生存率以及无进展生存方面并无明显差异，同期化疗并未带来生存获益。福建省肿瘤医院林少俊回顾性研究了370例接受IMRT治疗的ⅡB－ⅣB期初诊鼻咽癌患者，3年OS率为89%，其中90%的患者接受了诱导化疗，仅13%的患者接受了同步化疗。分析发现，同步化疗不但未改善OS，急性治疗反应的发生率反而增加了30%～50%。在IMRT时代，同期化疗能否带来OS获益尚需进一步研究证实。于金明院士团队在2015年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2015）上壁报，指出Ⅱ期鼻咽癌患者中化疗无额外获益，分期为T2N0M0的患者仅用放射治疗预后极好，T1－2N1M0者远处转移的风险较高、推荐加用化疗。该团队报道回顾了2002年1月至2013年12月间182例组织学诊断为Ⅱ期鼻咽癌的患者，其中52例分期为T2N0M0，130例为T1－2N1M0。159例（38例T2N0M0、121例T1－2N1M0）接受了放疗加化疗的治疗，23例（14例T2N0M0、9例T1－2N1M0）仅接受了放疗。中位随访63.6个月（9.4～145.7个月）期间，全部Ⅱ期患者的3年、5年、10年总生存率分别为93.2%、87.5%、65.4%。T2N0M0者相应的总生存率分别为92.3%、89.9%、82.6%，T1－2N1M0者分别为93.6%、86.6%、63.2%。放疗加化疗组与仅放疗组相比，总生存率、无进展生存率、无复发生存率及无转移生存率方面差异无统计学意义（P值分别为0.217、0.768、0.340、0.415）。局部复发者均出现于前三年，所有远处转移者均为T1－2N1M0期，这意味着对这类患者可能需行更积极的治疗，如化疗。
诱导化疗有临界性改善OS趋势，这可能由于诱导化疗有降低远处转移作用。采用IMRT后，诱导化疗可能比同步化疗更有效、合理且副反应小。诱导化疗的优点在于：①没有放疗造成的血管闭塞和纤维化，肿瘤血供良好，有利于化疗药物在局部病灶的分布及发挥作用；②放疗前患者的营养状况良好，对化疗敏感且有良好的耐受性；③可在短期内减轻肿瘤负荷并缓解由于肿瘤引起的各种临床症状，一方面增加了肿瘤对随后放疗的敏感性，同时也增强了患者对疾病治愈的信心；④尽早杀灭全身的亚临床转移病灶；⑤肿瘤退缩可使随后的放疗计划设计和剂量计算简单化。一些Meta分析发现诱导化疗可使死亡风险降低18%，远处转移风险降低31%，3年OS提高5.13%，但对LRFS无明显影响；并且亚组分析提示，含紫杉醇类药物的诱导化疗带来的获益更加明显。2015、2016年发表的三项Meta分析综合比较了诱导加同期放化疗和其他治疗模式，结果提示诱导化疗结合同期放化疗在远处转移控制方面优于同期放化疗（HR＝0.6，0.37～0.98，RR＝0.54，0.27～0.94，RR＝0.54，0.24～1.04），其中一项提示诱导加同期的模式在无进展生存较同期放化疗显著提高（HR＝0.66，0.49～0.9），但在总生存方面却未见明显获益。中山大学附属肿瘤医院马骏教授团队牵头四川大学华西医院、佛山市第一人民医院、华中科技大学同济医院等10个临床研究中心共同开展了一项三药联合化疗方案（多西他赛＋顺铂＋5－氟尿嘧啶，简称TPF）治疗局部晚期鼻咽癌的大型前瞻性Ⅲ期临床试验（研究号NCT01245959），研究自2011年3月至2013年8月共纳入了480名病理确诊为非角化型鼻咽癌的T3－4N1M0／TxN2－3M0患者（第7版UICC／AJCC分期）。结果发现，TPF诱导化疗联合同期放化疗将3年无瘤生存率从72%提高到80%（P＝0.034），3年总生存率从86%提高到92%（P＝0.029），3年无远处转移生存率从83%提高到90%（P＝0.031）。从不良反应上来看，TPF诱导化疗组的不良反应主要表现为3～4度中性粒细胞下降、白细胞下降、腹泻及口腔黏膜炎，但目前这些都有药物可以控制。其研究结果于2016年在《柳叶刀肿瘤》在线发表。
4）分子靶向药物治疗
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）属于人EGFR家族成员，在人类多种肿瘤中呈高表达，与细胞凋亡、血管生成以及肿瘤转移密切相关，因此可作为部分恶性肿瘤的靶向治疗的靶点。EGFR属Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶受体，当一个配体结合一个单链EGFR后，受体形成二聚体，通过酪氨酸激酶的活性，激活受体自磷酸化，在细胞内发出信号，可导致癌细胞增殖、阻滞细胞凋亡、活化肿瘤细胞侵袭和转移，并刺激肿瘤诱导的新血管形成。EGFR靶向药物在体外NPC模型中表现出很好的肿瘤抑制作用，其机制是通过阻断EGFR介导的或联合阻断其他信号通路抑制其表达，相关信号通路有：①EGFR与环氧化酶－2（COX－2）的所介导的信号通路。联合阻断COX－2与EGFR信号通路，抑制EGFR的磷酸化，下调COX－2的表达以及增加G1期阻滞。②EGFR和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）所介导的信号通路。抑制EGFR和mTOR信号通路，可使EGFR表达和mTOR的活性下降，从而起到抑制鼻咽癌的协同作用。③通过阻断EGFR所介导的PI3K／AKT和RAS／RAF／MAPK信号通路，调节细胞生长增殖、分化、侵袭、转移和凋亡等。Bonner等进行的试验具有重要临床意义。试验将424例局部晚期头颈部癌患者随机分为西妥昔单抗联合放疗组及单纯放疗组，中位生存期分别为49个月和29.3个月（P＝0.005），同时降低死亡风险率27%，指出这是头颈部肿瘤治疗的一个重要方法。有专家报道的局部晚期鼻咽癌Ⅱ期单中心研究结果显示：中位随访时间31.8个月，西妥昔单抗联合同期放化疗的2年PFS为86.5%，2年OS为89.9%。我国8个肿瘤中心联合进行的一项Ⅱ期临床试验，运用西妥昔单抗联合同步放化疗对100例局部晚期鼻咽鳞癌患者进行了临床研究，2年OS，DFS，DMFS分别为91%，89%和89%。尼妥珠单抗（Nimotuzumab）是新的人源性抗－EGFR单克隆抗体，也是NCCN指南推荐与RT同步治疗局部进展期鼻咽癌的药物之一。复旦大学附属肿瘤医院进行了一项Ⅲ期随机临床试验，比较同步尼妥珠单抗／放疗（RT）或同步顺铂（CDDP）／RT治疗局部进展期鼻咽癌（LA－NPC）的疗效。Ⅲ～ⅣB期鼻咽癌患者在接受多西他赛／CDDP／5FU（TPF）诱导化疗后被随机分为同步RT（70Gy／35F）＋CDDP（40mg／m2／w）或Nimotuzumab（200mg／w×8周）。首要和次要终点为：在RT期间或其后90天内发生的3／4级急性毒性、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。计划规定在304例患者达到50%招募后需进行一项中期分析。从2012年7月至2015年11月，155位患者被随机分为接受RT＋Nimotuzumab（82例）或CDDP（73例）。所有患者完成计划RT，但Nimotuzumab（8周）和CDDP（5周期）的完成率分别为97.3%比40.2%。CDDP组的胃肠和血液毒性明显更高。经24月（3～42月）的随访后，两组间的PFS和OS无差异。而同期联合尼妥珠单抗组3～4级消化道毒性发生率（4.2%和33.7%）、2级和4级血液毒性（9.7%和59.0%），远低于顺铂化疗组。提示放疗同期联合尼妥珠单抗组和联合顺铂化疗组OS和PFS相近，而同期联合尼妥珠单抗组3～4级消化道毒性反应发生率、2～4级血液毒性反应远低于顺铂化疗组。