软组织肉瘤的二级预防
软组织肿瘤的二级预防包括了早期诊断、早期治疗。由于软组织肉瘤药物治疗研究起步比较晚，早期的软组织肉瘤治疗还是以局部治疗为主，手术的地位尤其重要，目前仍为唯一有可能治愈软组织肉瘤的方法，但是由于多学科联合诊疗的发展及重视程度的提高，中国专家共识及NCCN指南均推荐进行多学科联合模式下的诊断和治疗。既往手术切除曾是软组织肿瘤的唯一治疗手段，现在由于新的药物、新的技术的出现，内科及放疗科在软组织肿瘤治疗中的地位越来越高，所以也制定出了多种联合治疗模式，由于分子生物学、遗传学的发展，软组织肉瘤的病理诊断也日新月异，所以包括肿瘤内科、外科、病理科、影像科等多种学科在内的联合诊治至关重要。根据患者的年龄、身体基本状况、病理类型和肿瘤侵犯范围等认真阅片，分析病情，依据最有利于患者疾病治疗和改善预后的原则，制定出有计划、按步骤地逐步实施的整体治疗方案，尽量让患者在治疗计划中获得最大的收益。但是对于已经获得切除，病理级别较低的软组织肉瘤，术后予以定期随访或局部辅助放射治疗即可，无需所有病例均一成不变、刻板地进行多学科讨论。根据2015年版软组织肉瘤治疗的中国专家共识，建议多学科联合诊治流程图如图22.1，推荐软组织肿瘤治疗流程图如图22.2。
图22.1 软组织肉瘤多学科联合诊治流程图
图22.2 软组织肿瘤治疗流程图
治疗软组织肿瘤的关键是早期发现和早期治疗，但获得理想治疗效果则取决于首次治疗的正确性和彻底性。近代软组织肉瘤的治疗，需要多学科的综合治疗。治疗前，由外科、放疗、化疗等医师共同会诊，制定合理的治疗方案，其目的在于有效、彻底地根除原发肿瘤，预防及控制局部复发与血道扩散、尽量保存肢体脏器的功能。
低度恶性肿瘤手术范围应在软组织肿瘤周围一定距离的正常组织内进行，方能阻止或减少局部复发。高度恶性的软组织肉瘤则采取综合治疗方案，包括手术与辅助性放疗与化疗结合，以期获取较好疗效。
但是在软组织肉瘤的二级预防也就是早发现、早治疗这个环节，手术和放疗、术后辅助治疗是主要的综合治疗方式。
1）手术治疗
（1）手术原则
正确的外科手术是治疗软组织肉瘤最有效的方法，也是绝大多数软组织肉瘤唯一的治愈措施。手术的目标不仅是完整切除肿瘤，而且要求获取安全的外科边界。术后功能恢复与安全边界发生矛盾时，通常以牺牲部分功能为代价。通常，安全外科边界是指MRI显示软组织肉瘤边缘或反应区外1cm处，手术是在保证安全外科边界基础上追求完整切除肿瘤。对于体积较大、较深或侵犯邻近大血管、神经、关节和骨骼等重要组织的肿瘤，预计一期手术难以达到根治性切除，而对化放疗相对敏感的肿瘤，需要术前放化疗和介入治疗等手段使肿瘤体积缩小、坏死和形成明显的假包膜，从而为手术获得安全外科边界创造条件。不规范的手术操作往往会导致：①非计划再次手术，即软组织肉瘤患者在第1次手术时，因各种原因导致肿瘤残留（R1或R2切除）或切缘未达到安全外科边界，需接受计划外再次手术；②人为破坏肿瘤包膜不能完整切除肿瘤；③活检穿刺道不包括在手术切除的范围内；④手术中反复挤压肿瘤组织等影响外科手术治疗的成功率。
规范的手术操作建议：①术前基于病理和MRI等资料制定手术方案，设计最佳瘤体取出路径和重建所需的技术准备；②将活检道与肿瘤作为一个整体同时切除；③直视下必须努力获得安全外科边界，必要时可以同期进行2个方向的显露，如躯干和骨盆的软组织肉瘤；④误入肿瘤时无论是否达到肿瘤实质，均应立即严密缝合并扩大切除；⑤贴肿瘤面切除时需要特别标记，并在术后获取切缘信息；⑥切除的标本必须标记极相，并要求病理医师出具边缘是否残留的评价报告；⑦肢体位置较深的高级别软组织肉瘤，尽量实施间室切除或间隙切除。软组织肉瘤手术不推荐常规清扫区域淋巴结，对于容易发生淋巴结转移的透明细胞肉瘤、上皮样肉瘤、血管肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤和未分化肉瘤等，应常规检查淋巴结，如影像学检查怀疑有淋巴结转移，应在切除原发肿瘤的同时行淋巴结清扫术，术后病理若证实区域淋巴结转移且侵及包膜外者，需要行术后放疗。
治疗前尽量明确病理诊断，通过影像学检查了解肿瘤与周边组织的关系后再制定相应的手术方案，首选的影像学检查为MRI，活检或术前需要进行增强扫描，必要时选择弥散成像脂肪抑制等功能，以便进一步鉴别肿瘤的类型，如无法清晰显示病灶与周围组织的相互关系推荐行增强CT作为补充。活检主要采取空芯针穿刺和切开活检两种方式。空芯针穿刺活检明确诊断后，可对手术者制定完整的手术方案提供帮助。切开活检创伤较大，只用于空芯针穿刺活检无法明确诊断的患者。术中冰冻切片病理诊断的准确率与病理学家诊断软组织肉瘤的水平密切相关，仅推荐有条件的医院开展。切除活检仅用于初步诊断为良性肿瘤且可以一次完整切除的患者。
术前诊断为化疗敏感型肿瘤如尤文肉瘤、原始神经外胚层肿瘤、胚胎性横纹肌肉瘤和其他小圆细胞恶性肿瘤，实施术前全身化疗不仅可有效地降低肿瘤负荷，提高切除的比例，防止出现早期肿瘤远处转移，而且可以根据肿瘤坏死率选择术后化疗方案。
（2）四肢软组织肉瘤手术方式
四肢软组织肉瘤手术治疗的标准方式有以下几种：①间室切除；②广泛切除；③截肢。积极推荐间室切除和广泛切除，可能保留肢体的全部或部分功能。如果肿瘤侵犯多个间室或主要血管、神经，不能达到间室切除或广泛切除，保肢手术不可能获得满意的外科边界，截肢手术将使患者获益。截肢的适应证：①重要血管、神经束受累；②缺乏保肢后骨或软组织重建条件；③预计假肢功能优于保肢；④患者要求截肢。区域或远处转移不是截肢手术的禁忌证。
四肢软组织肉瘤局部复发的外科治疗：局部复发的软组织肉瘤，无论是否合并远处转移，局部复发灶均可以考虑手术切除，基本要求是将复发肿瘤和皮肤切口在内的瘢痕组织一并切除。切除方式：①根治性切除：在解剖结构允许的情况下完整间室切除或关节离断；②扩大广泛切除：切除复发肿瘤和瘢痕组织，及其周边大于5cm正常组织；③边缘切除：切缘通过复发肿瘤瘢痕的切除；④广泛切除：切缘通过正常组织，但切除范围未达到扩大广泛切除术的要求。一期完整切除困难者，仍然可以选择术前化、放疗和介入等治疗手段。低级别肉瘤未出现远处转移可以仅仅手术切除，原则上无需术后全身化疗。高级别肉瘤需要在全身治疗的基础上，待复发病灶稳定后再进行手术切除，术后辅助化、放疗。
远处转移的外科治疗：软组织肉瘤最常见的远处转移器官是肺，是否能够完整切除转移病灶对患者的生存期至关重要。孤立病灶一次性手术切除，可切除的多发转移者建议经化疗病情稳定后再接受手术治疗。对于化、放疗较敏感的多部位转移灶经化、放疗病情控制后，姑息性切除影响患者生活质量的病灶，也已经被学界广泛接受。
（3）躯干软组织肉瘤手术方式
硬纤维瘤（纤维瘤病）、脂肪肉瘤和肌原性肉瘤是最常见的胸壁肉瘤。脊柱是骨转移癌和多发性骨髓瘤的好发部位，发病率是原发骨肿瘤的30倍以上，其次是原发性骨肿瘤，软组织来源的肿瘤相对较少，主要是发生于神经末梢的脊索瘤和神经鞘瘤、血管肉瘤以及来源于椎旁软组织的未分化多形性肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤等。胸部软组织肉瘤多以无痛性肿块作为首发症状就诊，脊柱旁软组织肉瘤早期可能侵及脊髓或神经根，可能出现相应部位疼痛及运动和（或）感觉神经功能障碍。躯干和脊柱软组织肉瘤R0切除率明显低于四肢，其局部控制率和预后远不如四肢。脊柱及其椎旁软组织肉瘤临近脊髓、神经根及其周边的重要血管，手术中难有清晰的肿瘤边界，且需考虑保留脊髓、神经功能，即使En－bloc手术有时也很难达到R0切除。术前病理诊断为化、放疗敏感肿瘤者推荐术前化、放疗后再择期手术。术中注意保护脊髓、神经和重要血管，术后再进行化、放疗可以提高局部控制率。对于肿瘤无法彻底切除者推荐先行减瘤手术，缓解肿瘤对脊髓及神经的压迫，改善症状，提高患者生活质量。
（4）腹、盆腔软组织肉瘤的手术方式
腹、盆腔软组织肉瘤包括腹膜后、盆腔侧壁以及腹、盆腔脏器来源的软组织肉瘤，占所有软组织肉瘤的10%～15%，多见于50岁左右的患者。腹膜后和盆壁来源的软组织肉瘤主要的病理亚型是脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、孤立性纤维瘤和神经鞘膜瘤，脏器来源的软组织肉瘤最常见的是子宫平滑肌肉瘤。该部位的肉瘤预后较肢体和躯干软组织肉瘤差，手术完整切除和病理分级是影响预后的主要因素。
手术仍是腹、盆腔软组织肉瘤获得根治的唯一可能手段，一期完整切除肿瘤是决定患者长期生存的最重要预后因素。因该部位解剖结构复杂，肿瘤常累及相邻的器官和重要的血管、神经等结构，术前需有充分的预估，常需要多学科团队协作共同完成手术。首次手术是患者获得可能根治的最佳时机，最佳的手术方式和切缘需要根据肿瘤的病理级别和分期而定：低级别肉瘤应尽可能做到广泛切除，高级别肉瘤需要手术联合放化疗等手段综合治疗，不推荐腹腔镜手术。(https://www.daowen.com)
肉眼残留或镜下切缘阳性增加了局部复发的风险：如肿瘤紧邻不能安全切除的结构或器官，术后放疗可以提高肿瘤的局控率，并延长无复发生存期。姑息减瘤术仅对某些低级别的肉瘤是一种合理的治疗选择，对于高级别肉瘤患者虽然可以暂时缓解部分临床症状，但不能改善总生存时间，手术并发症和死亡率都很高，需要对手术利弊进行权衡。
可切除的局部复发病灶，应努力争取获得再次完整切除：对于组织学分级高、进展迅速、无复发间期短和多灶性的肿瘤，应谨慎选择再次手术的患者。部分经过选择的患者可能从放疗、化疗、局部热疗中获益。
经影像学检查发现以下情况时应判断为肿瘤不可完整切除：①广泛的大血管动脉、腔静脉和（或）髂血管侵犯（腔静脉和髂血管受累是手术的相对禁忌证）；②广泛的腹膜种植；③多部位远处转移；④肠系膜根部主要大血管侵犯；⑤椎体和（或）脊髓侵犯。
2）放射治疗原则
软组织肉瘤的诊治开始前患者需要经过多学科综合评估和检测，组织骨科、外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科和介入治疗科等相关科室的专家，根据患者年龄、身体基本状况、病理类型和肿瘤侵犯范围等，认真阅片并分析病情，依据最有利于患者疾病治疗和改善预后的原则，制定出有计划、按步骤地逐步实施的整体治疗方案，尽量让患者在治疗计划中获得最大的收益。
放疗是软组织肉瘤除手术以外比较有效的局部方式，目前已有的几项随机临床试验都证实放疗能显著降低局部复发率，尽管在改善总生存率方面的作用还不明确。对于具有重要血管、神经的头颈部软组织肉瘤，不宜开展手术，根治性放疗成为重要的选择之一。Kepka及其同事报道了一项112例软组织肉瘤患者的临床研究，其中部位分别为四肢（43%）、腹膜后腔（24%）、头颈部（24%）及双侧体壁（7%），肿块的中位体积为8cm3，89%的患者为中高度恶性，中位放疗剂量为64Gy以及20%的患者接受了化疗。在经过中位随访139个月之后，研究者们发现对于肿瘤直径大于10cm的软组织肉瘤，根治性放疗（大于或等于10cm）而未接受手术的患者可在大约50%的患者可以获得局部控制。
目前辅助性放疗在软组织肉瘤的治疗中使用较为广泛，NCCN指南的建议是，对于低度恶性软组织肉瘤（G1，Ⅰ期），如果切缘大于1cm或包含有完整的深筋膜，可以不进行术后放疗，如果切缘小于或等于1cm，则应该进行术后放疗，尤其当肿瘤直径大于5cm时；对于高度恶性的软组织肉瘤（G2～G3，Ⅱ～Ⅲ期），除非肿瘤非常小，能够做到大范围的广泛切除，否则不论切缘状态如何，都建议进行放疗。
术后放疗应用得最为广泛，可以选择外照射放疗（external beam radiotherapy，EBRT）、术中放疗（intraoperative radiotherapy，IORT）或近距离放疗（brachytherapy）。外照射放疗相关的临床研究较多，一项NCI的随机临床试验显示，保肢手术后的辅助放疗可以显著增加局部控制率（24.3%与1.4%），且总生存率增加7%（但并没有统计学意义）。外照射放疗应该在伤口完全愈合后（3～8周）进行、靶区范围应当包括整个手术区域，总剂量由正常组织的耐受性决定。一般来讲，四肢肉瘤的靶区总剂量为50Gy，腹腔内和腹膜后肉瘤的总剂量为45Gy，再根据切缘状态对肿瘤区域追加适当的推量照射；切缘阴性者追加10～16Gy，镜下切缘阳性者追加16～20Gy。为了改善治疗效果，还可以采用三维适形调强放疗（IMRT）、断层放疗和（或）质子放疗等较复杂的方法。其中三维适形调强放疗在增加瘤床局部剂量的同时，可以最大限度避免周围正常组织的照射，并可减少放疗相关的并发症。与四肢的术后放疗相比，腹膜后腔软组织肉瘤的放疗挑战性更大。对于只进行手术的腹膜后腔软组织肉瘤患者，在完全切除肿块后局部复发率可高达41%～82%，亦是其死亡的主要原因，而放疗可以改善这一现状。但是腹膜后腔软组织肉瘤往往体积较大，且与周围正常组织较接近，限制了放疗剂量，因而外照射放疗的剂量限制为44～55Gy。这样的剂量并不足以控制局部疾病进展，且术后正常的肠管经常掉进原本被肿瘤占据的瘤床，且肾脏为放疗敏感器官，这些都限制了对腹膜后腔软组织肉瘤的术后放疗。
术中放疗的临床证据较少，仅有回顾性研究表明术中放疗能够很好地控制四肢软组织肉瘤的局部复发。因为术中放疗能够避免腹盆腔等重要脏器受到照射，所以在腹膜后腔软组织肉瘤中更为适用。单纯近距离放疗也被用作术后辅助治疗，45～55Gy的低剂量率放疗能降低肿瘤的复发风险，而且不会显著影响伤口愈合，这是利用了放疗可引起细胞周期再分布、肿瘤细胞再氧合等放射生物学特性。但是近距离放疗需要特殊的专业技能和丰富的临床经验，所以应用受到一定的限制。
术前放疗有很多优点。首先，术前放疗的容积更小，因为没有必要覆盖手术野；其次，术前放疗能降低手术过程中的肿瘤种植。而且，不管肿瘤对放疗是否敏感，术前放疗都能够使肿瘤的假包膜增厚，简化手术操作，降低复发风险。对于肿瘤巨大、局部切除困难的肉瘤，指南建议先进行术前放疗，一些原本不可切除的肉瘤通过放疗后也可能有机会手术切除。但是，对于容易手术切除者是否应该进行术前放疗，目前还没有充分的临床证据。一般而言，对于年轻可耐受伤口并发症的患者，可选用术前放疗；对于年老且有基础疾病的患者，可选用术后放疗。常用的术前放疗剂量是50Gy，对于所有解剖位置的软组织肉瘤这个剂量并不会引起伤口并发症。放疗后应间隔3～6周再进行手术。因为这段时间内的急性放疗反应比较严重，但是也不建议间隔太长时间，因为后期会出现纤维化。术前放疗最大的缺点是会影响伤口的愈合，且肢端水肿及关节僵硬等并发症发生率增加。一项加拿大肉瘤学组开展的Ⅲ期临床实验结果显示，对于局部原发／复发的软组织肉瘤，术前和术后外照射放疗组之间在局部控制率和无病生存率方面差异无统计学意义。但是，术前放疗组的急性伤口并发症较术后放疗组明显升高（35%与17%），尤其是下肢（42.9%与21.3%）。如果经过术前放疗后肿瘤仍然不可切除，可以选择根治性放疗，通过制定详细的放疗计划，剂量可以达到70～80Gy。
近距离放疗是将放射源放入靶区内的一种放疗，在肿瘤局部达到高剂量的同时可以最小化周围正常组织的剂量。术后近距离放疗（45Gy）可降低高分级的软组织肉瘤复发率（下降23%）。目前还没有随机试验比较近距离治疗与外照射治疗之间的差异，所以需要进一步研究辨别患者更受益于哪种放疗方式。
总而言之，放疗在软组织肉瘤的治疗中的地位比较重要。在进行放射治疗之前，对病人的病情需经过多学科讨论分析，具体而言，选择放疗时，临床医生必须了解每块肌肉分布的区域，了解肌肉的起始和终止，清楚肿瘤在局部扩展的程度，CT、MRI和外科医生的手术记录可以帮助我们了解肿瘤所侵犯的范围，最终优化靶区的勾画与剂量的确定，提升放疗后患者的获益。
3）化学药物治疗在软组织肉瘤二级预防中的地位和作用
化疗作为高级别软组织肿瘤最重要的内科治疗手段，通过手术及放疗前后的辅助性化疗、晚期患者的姑息性化疗起到了很大的作用，特别是在我国目前靶向治疗药物还没能及时上市的情况下，化疗尤其重要。总体来说横纹肌肉瘤、EW／PNET对化疗敏感性最好，对于晚期软组织肉瘤一线化疗来说，其他亚型有效率单药在10%～30%，联合化疗有效率在30%～50%。根据不同软组织肉瘤对化疗的敏感性不同，将软组织肉瘤化疗适用性总结如表22.4所示。
表22.4 软组织肉瘤的化疗敏感度
辅助化疗是通过手术或者放疗等局部治疗手段完全清除早期肿瘤后，为了进一步杀灭体内残存的肿瘤细胞，进一步延长至复发时间，提高生存率，而进行后续治疗。既往早期的临床研究结果提示辅助化疗与单纯手术等局部治疗相比有延长DFS趋势，但是无OS差异，但是随着新的化疗药物及方案的出现，病人选择性提高，辅助化疗优势逐渐显现。Tierney等发表的Meta分析显示，辅助化疗能改善5cm以上、高分级软组织肉瘤的DFS和OS。Alvaro等的Meta分析证实，以ADM为基础的辅助化疗能显著降低肿瘤术后复发率，10年绝对受益10%；生存略有改善，10年绝对受益4%。肉瘤Meta分析协作组SMAC证实，辅助化疗能提高肉瘤术后的局部控制率、无转移生存率、无病生存率，四肢软组织肉瘤10年生存率提高7%。
NCCN指南、中国专家共识（2015版）推荐了辅助化疗指征，对于Ⅰ期有安全外科边界的软组织肉瘤患者，不推荐辅助化疗；对于Ⅱ～Ⅲ期患者，建议术后放疗±辅助化疗，对有以下情况的Ⅱ～Ⅲ期患者强烈推荐术后辅助化疗：①化疗相对敏感；②高级别、深部、直径大于5cm；③手术未达到安全外科边界或局部复发二次切除后的患者。
对于软组织肉瘤的化疗周期数目前没有一致意见，但是一般认为要比上皮来源肿瘤化疗次数要多，周期要长。化疗横纹肌肉瘤建议术后辅助化疗12个周期，骨外骨肉瘤12～15个周期，骨外尤文肉瘤16～18个周期。除此以外的其他软组织肉瘤的辅助化疗一致推荐ADM±IFO方案，建议化疗6个周期。
具体化疗方案详见下述。
4）分子靶向药物治疗在软组织肉瘤二级预防中的作用
在软组织肉瘤的二级预防中，分子靶向药物研究较少，主要是伊马替尼在GIST术后的复发风险为中高危的患者进行积极治疗，并取得了良好的疗效。