软组织肉瘤的三级预防
所谓三级预防就是针对确诊的晚期肿瘤进行积极治疗，以改善生存期。目前软组织肉瘤的三级预防除了姑息性手术、姑息性放疗（见前文二级预防部分内容）外，主要形式是新辅助治疗（化疗或分子靶向药物治疗）、药物姑息性治疗。
1）新辅助治疗
新辅助治疗在软组织肉瘤中应用主要是对于局部进展期的患者，给予术前诱导治疗后减小肿瘤负荷及侵犯范围，使转化为易于手术或改善生存期。但目前对于新辅助治疗是否会改善生存目前尚有争议，目前一般资料均来自高度恶性软组织肉瘤的新辅助治疗临床研究，Gortza及EORTC报道单纯IA方案术前化疗，经观察5年DFS和OS均没有显著改善，而美国的Edmonson、MGH运用IFO、MMC、ADM、DDP或MAID方案联合放疗作为新辅助治疗，取得了OS和DFS的提高。但是总体来说，对于中低危的软组织肉瘤来说尚没有充分证据。所以对一期切除困难或不能获得R0切除，且对化疗敏感的成人高级别软组织肉瘤，可以使用新辅助化疗。具体适应证：①化疗相对敏感的高级别软组织肉瘤；②肿瘤体积较大，与周围重要血管神经关系密切，预计无法一期R0切除或保肢治疗；③局部复发需要二次切除或远处转移行姑息手术前。术前化疗推荐方案：阿霉素（ADM）±异环磷酰胺（IFO）方案或MAID方案（美司钠＋阿霉素＋异环磷酰胺＋达卡巴嗪）。术前化疗用药途径有静脉、动脉灌注、隔离肢体热灌注等。
动脉灌注除具有静脉化疗的全身治疗作用外，其本身具有的优点有：①局部药物浓度是静脉化疗的4～6倍；②对身体状况差或者高龄患者可以通过较小剂量及副作用获得更好疗效；③可以使肿瘤缺血坏死、缩小、形成假包膜利于手术切除。
隔离肢体热灌注（HILP）化疗不仅能使肿瘤局部获得更高的药物浓度，还可以利用局部热效应（38℃～39℃）进一步杀灭肿瘤细胞，提高肿瘤广泛切除率、增加保肢治疗的机会，能否带来生存获益目前尚无法最终定论。隔离肢体热灌注化疗可与术前静脉化疗、放疗等治疗手段同步或序贯进行，因联合治疗不良反应较重，推荐功能状态评分0～1分、病理分级为2～3级且肿瘤体积巨大、肿瘤与重要血管神经关系密切预期常规新辅助化疗后仍难以获得R0切除或需要保肢的患者采用。早在1998年欧洲就批准TNFα联合美法仑进行HILP作为局部晚期的中高级别软组织肉瘤术前新辅助治疗的选择，缘于其临床试验证实，经过上述治疗后保肢率达80%。另外ADM＋DDP进行HILP并且后续以放疗，取得了保肢率94.6%、5年DFS率2%、OS率54%的良好效果。EORTC26961研究中，运用EIA（VP16、IFO、ADM）方案单纯静脉化疗与联合HILP治疗高危局部晚期软组织肉瘤，经过24.9月的随访发现，两组DFS分别为6.2个月和31.7个月，两组有效率和PFS率均有明显差异，提示HILP化疗优于单纯静脉化疗。
2）姑息性化疗
对于不可切除的局部晚期或转移性软组织肉瘤，积极有效的化学治疗有利于减轻症状、延长生存期和提高生活质量。但是化疗仍无法治愈进展期软组织肉瘤，经过治疗中位生存1年左右，对于晚期软组织肉瘤来说，ADM和IFO是目前仅有的两个单药有效率超过20%的药物，联合化疗有效率略有提高，但是无生存获益，Bramwell等对2 282个病例进行了Meta分析，结果显示联合化疗疗效优于单药ADM，但不良反应增加，且未延长生存期，年龄小于40岁或病理类型为脂肪肉瘤、滑膜肉瘤的患者更能从一线化疗中受益，有OS延长。对于多次多线化疗失败，已经证明很难从化疗中获益，且PS评分大于1分的患者，不推荐再次化疗。化疗方案推荐如下。
（1）一线化疗药物及方案
ADM和IFO是软组织肉瘤化疗的单药有效率最高的，一线治疗方案均是以此二药之一作为一线用药或者以两药为基础组成联合化疗方案。
ADM单药75mg／m2，每3周为1个周期，用法及剂量来源于1972年SWOG的临床研究，发现ADM总有效率20%，而45mg／m2、60mg／m2、75mg／m2三个剂量组有效率分别为18%、20%、37%，效果与剂量相关。后有学者希望通过提高剂量或者密度来改善疗效，EORTC一项研究运用GM－CSF支持下大剂量ADM化疗，显示有效率可较常规IA方案提高10%左右有效率，但是后来EORTC2000年进行研究没有发现量效关系，所以75mg／m2仍作为标准剂量。而关于增加用药密度的实验，Maurel曾发表标准剂量密度和高剂量密度的对比研究，以90mg／m2的ADM，14天为一周期，后加用IFO 12.5g／m2，21天为一周期，但是两组RR分别为26%和25%，PFS为7个月和6.5个月，OS为14.3个月和16.1个月，均无统计学差异，剂量密度方案未明显提高疗效，却增加副作用，所以未被推广应用。
表阿霉素（EPI）和聚乙二醇脂质体阿霉素（PLD）的不良反应，尤其是心脏毒性和血液学毒性均小于ADM。EORTC早期研究对比ADM和EPI在晚期软组织肉瘤中效果，提示常规剂量下二者疗效、心脏毒性并无差别，但多数学者认为EPI更具有量效关系，后有另一项研究，分别将140mg／m2、160mg／m2、180mg／m2临床疗效进行对比，结果RR分别为17%、44%、100%，然后将EPI 150mg／m2及180mg／m2分别联合顺铂120mg／m2治疗晚期软组织肉瘤，RR分别为30%和53%，提示无论单药或者联合化疗，EPI均有一定的量效关系，而将180mg／m2 EPI联合顺铂对比EPI单药，发现RR分别为54%和29%。，但治疗软组织肉瘤的总体疗效并不优于ADM。因此，对于患心脏基础疾病不适合使用ADM的晚期软组织肉瘤患者可以使用。PLD是一种隐匿型脂质体包裹的ADM制剂，可以减少单核巨噬系统对药物的吞噬，延长循环时间，因此PLD半衰期延长至50～60小时，循环时间可长达2～3周，而且能够降低对正常组织的毒性、提高肿瘤组织中的药物浓度，但EORTCⅡ期研究显示，PLD与ADM治疗晚期软组织肉瘤有效率分别为9%和10%，无差异，但是对于AIDS相关的卡波西肉瘤（AIDS－KS）疗效显著，RR高达63%，并且在与其他一线方案对比中RR为58.7%和23.3%，占据优势，对于接受过ADM／BLM／VCR等药物单药或者联合化疗失败的AIDS－KS病例，仍可有高达92%疾病控制率。
吡柔比星（THP）在基础研究中抗肿瘤活性与ADM相当或略好，与ADM无完全交叉耐药，副作用更小，曾有研究将MAID中ADM换为THP结果晚期软组织肉瘤患者生存期更长，副作用更温和。
异环磷酰胺（IFO）为CTX的异构体，早前有研究证实IFO比CTX更适合治疗晚期软组织肉瘤，与ADM相比，IFO无疗效和不良反应优势。对晚期患者来说，IFO有量效关系，12～14g／m2比5～10g／m2更加有效，所以一般常规单药治疗，不应该低于10g／m2，对于无法耐受或拒绝蒽环类药物的患者，一线化疗可推荐IFO单药8～10g／m2，每3周为1个周期，但不推荐大剂量IFO（12～14g／m2）或持续静脉滴注作为辅助治疗。另外IFO的用法也对疗效有影响，为减轻毒性，目前IFO大剂量方案一般连续静脉输注，更能发挥其量效关系的优势，1990年报道的IFO的剂量爬坡实验发现，从8g／m2开始逐渐增至18g／m2，发现在不大于16g／m2的情况下，耐受性良好，而常规剂量IFO治疗失败的病例经过加量后仍会继续有效。
与ADM单药化疗相比，ADM＋IFO方案以及其他含ADM的联合化疗方案尽管可以提高有效率和无进展生存时间，但也增加了不良反应，并未显示出总生存优势。因此，不常规推荐作为一线辅助化疗。对于希望通过化疗尽快缩小肿瘤、缓解症状或因此而获取手术切除机会的小于60岁、PS评分为0～1分的患者可作为一线推荐，但需要注意药物剂量和及时防治不良反应。
（2）二线化疗药物及方案
一线化疗失败的软组织肉瘤目前尚无公认的二线化疗药物及其方案。对于一线化疗已使用过ADM＋IFO方案且PFS大于或等于1年者，可以考虑再次使用原方案治疗，以下均为1类推荐：①一线化疗未用ADM和IFO：ADM＋IFO方案。②一线化疗已用ADM或IFO：两药可以互为二线。③一线化疗已用ADM和IFO：ADM或IFO单药高剂量持续静脉滴注。
使用ADM＋IFO方案辅助化疗后不足1年复发或转移者，可选用以下药物单药或联合化疗：①吉西他滨（GEM）：平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二线化疗药物。②达卡巴嗪（DTIC）：平滑肌肉瘤和孤立性纤维瘤的二线化疗药物。③曲贝替定（ET－743）：欧洲药品管理局批准曲贝替定1.5mg／m2，每3周为1个周期，用于治疗蒽环类药物和IFO治疗失败，或不适合这些药物治疗的晚期软组织肉瘤患者，主要用于治疗平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤，尤其是黏液样／圆细胞型脂肪肉瘤。④艾瑞布林（E7389）：艾瑞布林1.4mg／m2，d1、8，每3周为1个周期，为平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤的二线化疗药物。⑤联合化疗：GEM＋多西他赛可作为平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的二线首选化疗方案，GEM＋DTIC、GEM＋长春瑞滨作为二线联合化疗方案，较单药有生存优势。
另外根据不同的软组织肉瘤亚型选择药物成为新的治疗趋势，很多药物在二线治疗甚至一线治疗上为进一步提高疗效起到了很大作用。
达卡巴嗪（DTIC）是治疗黑色素瘤的重要药物，也在软组织肉瘤中见到了一定的疗效，对平滑肌肉瘤，特别是非消化道来源的平滑肌肉瘤是最有效的药物之一，RR可达20%以上，ECOG研究表明其单药有效率在17%～18%，联合ADM可以提高到30%，但是将其加入ADM联合IFO的标准治疗方案时，没取得更好的效果，由Dana－Farber推出的著名的MAID方案，由Mesna、ADM、IFO、DTIC组成，有效率50%，CR 10%。目前DTIC主要以单药或者联合GEM的形式用于平滑肌肉瘤特别是非消化道来源的平滑肌肉瘤的二线化疗中。
吉西他滨（GEM）一线治疗软组织肉瘤疗效差，Okuno等认为根本无效，但是EORTC的Ⅱ期研究表明，运用GEM 1 250mg／m2，d1、8，对于二线治疗患者RR仅有3.23%。但是随着GEM治疗晚期软组织肉瘤研究的不断深入，逐渐发现GEM与多西他赛（TXT）或氮烯米胺联合对于平滑肌肉瘤治疗非常有前景，GEM联合TXT大量临床研究证实，ORR在53%左右，并且在多项研究证实两药联合治疗复发性平滑肌肉瘤等疗效明显优于单药。
紫杉烷类药物包括紫杉醇（PTX）和多烯紫杉醇（多西他赛，TXT），研究显示其在无选择的软组织肉瘤一线治疗中效果差，ORR在7%～10%，但是在血管肉瘤的治疗中无论一线还是二线，均取得了较为理想的效果。EORTC－STBSG回顾性分析显示二三线治疗血管肉瘤的ORR达66%，原发于头颈部的和其他部位有效率为75%和58%，提示对于头颈部血管肉瘤疗效显著。TXT也在头颈部血管肉瘤取得了良好的效果，而且对于未分类的蒽环类耐药的软组织肉瘤TXT也有比较好的效果，一项研究发现对于ADM、IFO均耐药的患者，应用TXT后DCR仍有30%，OS达77个月。另外TXT和PTX对于卡波西肉瘤也有很强的抗肿瘤活性。
长春瑞滨（VNR、NVB）对于普通的软组织肉瘤意义不大，但是对于多次化疗失败的AIDS－KS有效率达43%，mPFS 5.9个月，对于儿童横纹肌肉瘤联合CTX也有比较好的效果，NCCN指南也把它列为血管肉瘤的选择之一。
替莫唑胺（TMZ）对于平滑肌肉瘤有效。曾有报道TMZ治疗25例难治性平滑肌肉瘤取得32%的ORR，联合CPT－11治疗14例难治性EW／PNET患者，结果DCR 50%，耐受性良好，NCCN指南将此联合方式推荐为EW／PNET和间叶性软骨肉瘤的二线化疗方案之一。(https://www.daowen.com)
曲贝替定（ET－743）是一种从加勒比海和地中海的海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品，作用机制可能与组蛋白酶的乙酰化有关，目前批准治疗卵巢癌、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤，对复发难治的软组织肉瘤有一定活性，国外批准用于治疗IA方案耐药的晚期软组织肉瘤患者，特别是脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤，尤其是黏液样／圆细胞性脂肪肉瘤。
拓扑异构酶－1抑制剂包括羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康等，拓扑替康曾联合CTX在传统治疗无效的9例软组织肉瘤中，结果全部获得PR，其中7例维持至6个月，NCCN指南已经将其两药联合方案推荐为EW／PNET、OS、MFH／UPS、去分化和间叶性软骨肉瘤的二线治疗方案之一，另外伊立替康也同样获得类似推荐。
另外，还有一些药物在临床试用过程中体现出了一些活性，比如培美曲塞、ABT－751、PNU－166、Glu、苯达莫司汀、帕利伐米、TH－302、Euibulin、伊沙匹隆、伊达曲沙、雷替曲塞等，但是由于应用时间短，还需要进一步临床验证。
3）分子靶向药物治疗
随着分子生物学及遗传学技术的发展，对于药物作用机制及疾病的发病机理有了更深刻的认识，精准医疗模式指导下的分子靶向药物在恶性肿瘤的治疗中逐渐占据了极其重要的地位，目前在国外经过批准用于术后辅助或者晚期软组织肉瘤的分子靶向药物有很多。
对于普通型软组织肉瘤（STS）来说，帕唑帕尼被国外批准用于非脂肪肉瘤的STS，它是一种新型抗血管生成剂，以VEGFR、PDGFR、Kit作为靶点，EORTC公布的一项Ⅱ期研究显示，其治疗平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、除脂肪肉瘤之外的其他肉瘤，12周PFS率分别达到44%、49%、39%，而脂肪肉瘤只有26%。
对于GIST，伊马替尼是一线治疗的主要药物，局部晚期或者复发性的GIST，有研究显示术前给予伊马替尼能够明显提高完全切除率，后续2年伊马替尼持续治疗，取得了比较理想的生存期，但是术前是否给予伊马替尼目前还没有确定标准。GIST完全切除术后对于高复发风险的患者来说，口服伊马替尼3年可以明显降低复发及延长生存期，而对于其他中危患者口服1年伊马替尼。NCCN指南（2016年第2版）指出晚期GIST一线首选伊马替尼，二线可以选择舒尼替尼、瑞戈非尼，对于上述三种药物耐药的，可以选择达沙替尼、索拉非尼、尼洛替尼，PDGFRA基因18号外显子D842V突变的，对伊马替尼原发耐药，可以选择帕唑帕尼。
伊马替尼治疗进展期韧带样瘤（纤维瘤病）和脊索瘤患者也取得了疗效，SARC研究发现，伊马替尼治疗22例不能手术患者，2个月和4个月的PFS率分别为91%和78%。治疗18例脊索瘤患者，中位PFS达70周以上，对于AIDS－KS也有5例／10例PR的报道。隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）大都可见PDGFRB基因重排，且95%有t（17；22），服用伊马替尼后有上述基因突变的疗效较好，有部分CR患者。NCCN指南（2016年第2版）也推荐伊马替尼用于DFSP、韧带样瘤、绒毛结节性滑膜炎、恶性腱鞘巨细胞瘤的治疗。
索拉非尼是多靶点抑制剂，能通过阻断Raf／MEK／ERK信号传导通路直接抑制肿瘤增殖，另一方面能通过抑制VEGFR／PDGFR来阻断肿瘤新生血管形成，2009年Maki报道，索拉非尼单药治疗血管肉瘤取得PR 14%，mOS 14.3个月。目前NCCN指南推荐用于GIST和血管肉瘤的治疗。
舒尼替尼也是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，它对腺泡状软组织肉瘤（ASPS）有较好活性，ASPS是一种化疗高度抗拒的STS，化疗效果极差，2008年就曾报道2例ASPS患者服用舒尼替尼后均取得PR，后2010年报道10例ASPS患者应用舒尼替尼取得PR 5例的良好疗效。目前NCCN指南推荐舒尼替尼用于血管肉瘤、GIST（二线）、孤立性纤维瘤、血管外皮瘤、ASPS和脊索瘤的治疗。
贝伐单抗是VEGF的单克隆抗体，Park等则联合应用替莫唑胺和贝伐单抗（5mg／kg，第8天和第22天给药，每4周为1个周期）治疗无法手术的孤立性纤维瘤和血管外皮瘤患者14例，中位随访34个月后，PR 11例，起效的中位时间为2.5个月，SD 2例。被NCCN推荐用于血管肉瘤以及孤立性纤维瘤、血管外皮瘤的治疗，可以单药应用，也可以与替莫唑胺联合。
由于约50%的普通型炎性肌纤维母细胞肿瘤（IMTs）伴ALK基因重排和过表达。近年来，已证明其他激酶的基因融合，如ROS1和PDGFRB，与IMT的发病机制有关。针对ALK和ROS1基因的酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼、色瑞替尼均对其有一定活性，被NCCN指南推荐应用。
新型的CDK4／6抑制剂Palbociclib对29名肉瘤患者的2期试验显示，Palbociclib治疗患者12周时无进展生存为66%。现NCCN指南推荐用于腹膜后高分化脂肪肉瘤的治疗。
综上所述，根据不同的软组织肉瘤亚型，选取不同敏感性的药物，这种病理特异性为临床治疗提高疗效提供了一种新的思路。具体用药倾向性如下表总结（表22.5）。
表22.5 不同亚型软组织肉瘤的用药策略
续表22.5
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