影响门脉高压的神经、体液及代谢因素
正常肝脏和门静脉系统血流量受一系列神经、体液和代谢因素的共同影响，使肝脏和门静脉系统阻力、压力和血流量保持相对稳定，各种肝病引起的肝硬化，由于这些因素的调节紊乱而促使门脉高压的形成。
1.神经因素
在正常情况下，肝脏血流受交感和副交感神经的支配，前者作用较强，后者作用较弱，尤其是门静脉血管，主要受交感神经支配。肝硬化时，患者常有自主神经功能失调，副交感神经功能受损较轻，在血流动力学紊乱中仅起轻微作用，而交感神经功能受损可能发挥重要作用。门脉高压动物常表现出异常加压反应，血管对去甲肾上腺素的敏感性下降，在门脉高压大鼠，要达到正常对照动物相同的肠血管阻力，则要大大增加去甲肾上腺素的克分子浓度。用ED50表示，即肠动脉血管阻力达到最大阻力的50%时所需去甲肾上腺素的剂量。实验证明，门脉高压组去甲肾上腺素的ED50［（704.3±186.1）nm］显著高于对照组［（271.4±48.1）nm］。因此，肝硬化患者自主神经功能失调，尤其是全身血管对去甲肾上腺素的敏感性下降，在维持患者全身血管扩张和高动力状态中可能起部分作用。Benoit等在动物实验中切断迷走神经，对动脉压、肠道血流量和血管阻力没有明显影响，也说明副交感神经仅起轻微作用，交感神经功能受损可能发挥着重要作用。
2.体液因素
肝脏病损必然引起肝细胞功能不全、代谢紊乱，特别是对血管活性物质灭活减少，并可通过异常吻合的血管直接进入全身循环，造成血流动力学紊乱。
这种门静脉压力在升高的同时可出现内脏高动力循环，其原因为血液循环中血管扩张物质的含量升高和内脏血管床对内源性血管收缩物质的敏感性降低。大量实验及临床资料表明，不同原因的肝损伤时期所引起的不同的递质代谢异常，可影响门静脉的血流动力学，致门静脉压力升高。目前认为，通过增加门静脉血流量而参与门脉高压形成的递质，如去甲肾上腺素、氧化亚氮、内皮素、高血糖素、前列环素、缓激肽、血管活性肠肽、5-羟色胺、腺苷、胆酸、促胃液素、乙酰胆碱和醛固酮等，均可影响肝脏微循环，使门静脉压力不同程度增高。动物实验用正常动物血交叉灌流对肠道血流量和压力并无影响；而用门脉高压动物血交叉灌流，则可使接受灌流动物肠血流量显著增加，血管阻力下降。结果提示，体液因子可能是维持门脉高压持续存在的主要因素。目前认为，通过增加Qpv而参与门脉高压形成的体液因子主要是胰高糖素和前列环素，其次是血管活性肠肽和胃泌素，组胺可能也起部分作用。
（1）胰高血糖素：许多研究发现肝硬化患者伴有胰高血糖素血症，并与肝硬化程度具有相关性。胰高血糖素的分泌主要受交感神经活性、葡萄糖及氨基酸代谢的影响。肝硬化患者对胰高血糖素的代谢清除率多在正常范围，但却有显著交感神经张力亢进以及葡萄糖和氨基酸代谢失常。加之病变肝脏对胰高血糖素的敏感性下降，负反馈机制失调，导致胰高血糖素分泌增多。这可能是肝硬化患者胰高血糖素血症的主要原因。胰高血糖素对门静脉之外的血管几乎都是降低血管阻力，增加血流量。动脉内灌注胰高血糖素可显著增加肝脏和肠道血流量，降低其阻力。胰高血糖素还可抑制肝动脉对肝脏神经刺激的反应，降低全身血管对去甲肾上腺素的敏感性；可以拮抗去甲肾上腺素、血管紧张素、血管加压素和5-羟色胺对肝动脉的收缩作用，可以选择性松弛其毛细血管前括约肌，降低血管阻力。但门静脉内灌注胰高血糖素可以增加Rpv和Ppv，说明有收缩门静脉的作用，使门静脉压力升高，能扩张肝脏和胃肠道血管，是肝硬化时全身高动力状态和门脉高压形成的重要原因之一。也有作者发现，虽然有胰高血糖素血症，但与高动力循环无相关性。在给肝硬化患者灌注胰高血糖素的研究中也发现，胰高血糖素只能使肝功能child A级的患者选择性增加内脏血流量，而对B、C级患者没有影响。因而胰高血糖素在门脉高压的形成和持续中的地位和作用仍需深入研究。
（2）前列环素：Obberti等在门静脉狭窄及肝硬化引起的两种门脉高压动物模型研究中发现，注射前列环素后其动脉压力及心率的改变一致，均引起心率增快、动脉压下降，但前列环素仅能显著增加门静脉狭窄鼠的心脏指数和降低系统血管阻力，对肝硬化鼠没有影响，且对门静脉狭窄鼠的效应是短暂的。可见前列环素在门脉高压鼠和正常鼠对血流动力学的影响有所不同，在门脉高压的血液循环改变中起重要作用。Hamilton等也发现部分门静脉结扎后门静脉壁PGI2活性持续升高，且与Ppv呈显著正相关（r＝0.76，P＜0.01）。Wernze等进一步证实，肝硬化患者血浆PGI2水平顺序依次为门静脉、肝静脉、肝动脉，门静脉较肝动脉高35倍。肝硬化门脉高压时PGI2产生增多的原理亦不清楚。研究表明，CCl4肝损伤时PGI4生成增多；内毒素血症可以促进肝脏库普弗细胞对花生四烯酸的利用，促进前列腺素的生成。雌性激素可以促进血管平滑肌显著增加PGI2的合成（尤其是内膜肌细胞）；此外，PGI2的生成还与血液中血管紧张素Ⅱ水平密切相关。后者可以显著促进前者生成，而在肝硬化时，患者常有明显肝细胞损害、内毒素血症、雌激素和血管紧张素Ⅱ水平的显著升高。这些均是门静脉和肝脏PGI2生成增多的重要原因。PGI2是门脉高压及正常动物内脏血管反应性的调节剂之一。肝硬化门脉高压时，PGI2通过降低内脏血管对去甲肾上腺素的反应而增加血流量，降低血管阻力。需要特别指出的是，肝硬化门脉高压时存在一系列花生四烯酸，尤其是环甲氧酶代谢产物的异常，除PGI2外，PGE2、PGFla和TXA2也有明显变化。PGI2可显著增加实验动物肝血流量，升高Ppv。有人还发现TXA2与门脉高压患者肝弹性检测与肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）呈正相关。
（3）血管活性肠肽（VIP）：VIP是一种血管扩张剂，对心血管、呼吸、消化和中枢神经系统均有重要作用，能使肝脏和胃肠道血管舒张。在肝细胞膜上有高亲和力的VIP受体，肝硬化时血浆VIP水平显著升高，肝硬化大鼠胃肠道组织中VIP含量显著高于对照组，可能是肝硬化时全身高动力状态和门脉高压形成的重要原因之一。肝硬化时VIP升高的可能机制为：肝功能受损，肝脏对VIP灭活能力下降；门-体分流、动静脉短路开放使得部分血中VIP未经过肝脏降解。
（4）胃泌素：肝硬化患者常伴有高胃泌素血症。胃泌素增高可能与肾脏排泄障碍有关，有人发现肝硬化合并肝肾综合征时，患者24h尿中胃泌素排量显著低于无肝肾综合征者，血清胃泌素要高于不伴有肝肾综合征的肝硬化患者；另外，肝脏对胃泌素灭活功能的降低也可能是导致胃泌素增高的重要原因，因为90%以上的胃泌素是从肝脏中灭活的。胃泌素也是一种血管扩张剂。动脉内灌注可以产生剂量依赖的肝血管扩张，降低血管阻力，增加血流量。但也有研究发现，肝硬化患者血清胃泌素浓度与门静脉血流动力学多项指标无明显相关性。
（5）氧化亚氮（Nitric Oxide，NO）：NO被认为是门脉高压时的一种内脏高动力循环因子，由L-精氨酸通过NO合酶（nitric oxide synthase，NOS）产生。NOS有两种形式，内皮细胞和神经元内存在的结构型NOS，而诱导型NOS存在于多种细胞内，经诱导型NOS作用产生NO的量相对较高，其作用不受钙离子调节，但合成过程受酶水平的影响，结构型NOS受细胞内钙离子浓度调节且产生的NO的量较少。动物实验中，有人用NO抑制药可改善高动力循环状态。NO由多种组织、细胞合成（包括血管内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、肝巨噬细胞、肝细胞、血小板及一些肿瘤细胞、神经系统）。NO通过促进GTP生成cGMP，cGMP刺激依赖cGMP的蛋白激酶活化，活化的蛋白激酶通过调节磷酸二酯酶和离子通道发挥其血管舒张、抑制血小板聚集和黏附、介导细胞毒性、神经递质作用等生物学效应。有实验表明，肝硬化鼠胸主动脉壁中cGMP含量显著高于正常鼠，并与动脉压和周围血管阻力呈负相关，应用NO合酶抑制药（L-NAME）可显著减少肝硬化鼠胸主动脉壁中cGMP含量，并逆转肝硬化鼠高动力循环，证明了NO含量增加在肝硬化动脉扩张的发病机制中起重要作用。此外，一组对肝硬化鼠的在体及离体实验表明，NO合成增加降低了肝硬化门脉高压血管对血管收缩剂的反应性。以上结果都进一步支持NO在肝硬化高动力循环中作用的结论。肝硬化时，门静脉血流速度增加，血液黏度降低，血流切变力增加，进一步刺激内皮细胞释放NO和PG，也是门脉高压形成的机制之一。
（6）内皮素（Endotheliolysin，ET）：是含21个氨基酸残基的多肽，主要由血管内皮细胞产生，但目前已发现非内皮细胞也能合成内皮素。内皮素具有强烈而持久的缩血管作用，此外还能促进肝细胞糖原分解，作用于肝脏血窦贮脂细胞使之收缩并影响肝血窦的血流。肝硬化中ET的释放有两种机制，其一为调节机制，另一为补充机制。一般认为内皮素主要在肝脏降解，肾脏也参与内皮素的清除。门脉高压时周围血管扩张，可使血管内皮细胞ET合成代偿性增加；肾素、血管紧张素、抗利尿激素增加刺激ET合成、释放；肝功能衰竭减少ET清除，用ET受体阻滞剂可降低门静脉压力。内皮素广泛地分布在肝脏和门静脉系统。内皮素既能增加门静脉压力，又能明显地加重肝细胞缺血缺氧。Gandni等将内皮素灌流肝脏后发现门静脉压力持续升高，肝糖原分解增加，肝脏缺血缺氧，肝细胞和肝巨噬细胞内磷脂酰肌醇的代谢增加，因此，内皮素在肝硬化及门脉高压形成发展中也有重要作用。
（7）5-羟色胺：许多临床和动物实验均证实5-羟色胺受体抑制剂可以降低门脉高压动物和人的门静脉压力，门脉高压鼠肠系膜静脉对5-羟色胺的反应性强。Beaudry等测量了肝硬化患者全血及血浆中的5-羟色胺，发现外周静脉全血5-羟色胺显著低于对照组，肝硬化患者血清中非结合5-羟色胺水平在Child A级患者显著增高，但与门静脉压力无明显关系，认为5-羟色胺与门静脉压力的形成无关。但5-羟色胺受体拮抗剂的抗门静脉压力作用无法否定。
（8）一氧化碳（carbon monoxide，CO）：CO是血红素经血红素氧化酶（HO）作用后的副产品，抑制CO的产生，可以使门静脉血管阻力增加。CO通过抑制cGMP产生从而抵消NO的舒张效应，对门脉高压的形成起促进作用。
（9）其他：如肿瘤坏死因子、白介素-6、白介素-8、血浆降钙素基因相关肽等均被证实可调节门静脉血流。
以上这些与门脉高压相关的血管活性物质，其作用部位可以是肝脏的窦前、肝窦或窦后水平。例如，组胺和去甲肾上腺素通过肝脏阻力增高而发生门静脉压力升高，前者在压力升高时引起肝窦扩张，属窦后性阻力增高，后者通过肝窦前、窦旁或窦后收缩致门静脉压力升高。而多巴胺与高血糖素可使门静脉血流量增加，阻力下降，通过高动力的作用引起门静脉压力增高。研究表明，高血糖素和氧化亚氮作为内脏血管扩张剂在门脉高压高动力循环中的作用越来越受到重视。
3.代谢因素
肝脏具有复杂的代谢功能。肝硬化时肝脏对内毒素的清除、酒精的降解、胆酸的排泄功能均有障碍，使内毒素、酒精和胆酸对全身和门静脉血流动力学造成一系列影响。此外，γ-氨基丁酸也发挥一定的作用。
（1）内毒素：肝硬化时由于如下原因发生内毒素血症：①肠道细菌过度生长及菌群失调使得肠道产生的内毒素增加。②内毒素在肠道由黏膜上皮吸收，经肠系膜静脉进入门静脉循环，产生门静脉性内毒素血症；肝硬化患者门静脉性内毒素血症的发生率明显高于非肝病者，证明内毒素可经肠系膜静脉吸收后进入腹腔内淋巴管而至胸导管引流入血。③肝脏清除内毒素减少等原因而伴有内毒素血症。(https://www.daowen.com)
内毒素对血流动力学影响是比较广泛的。在肝硬化患者由于长期的内毒素血症的存在及其对血流动力学的影响，可使原已增高的门脉高压更加恶化。给肝硬化大鼠注射脂多糖后表现心率增快，总外周阻力增加，心脏指数减少，肌肉、皮肤、肾脏血液灌注减少。在肝硬化动物模型中对儿茶酚胺的活化是减弱的，门静脉压力的增加是由于门静脉紧张度增加、肝外血管阻力增加。动物注射内毒素后可见胃肠道静脉充血，这是由于门静脉压力增高所致。血小板激活因子在内毒素引起的血流动力学改变中起重要作用，它是内毒素对血流动力学作用的介导物。内毒素可使肝微静脉和小静脉收缩，肝静脉嵌顿压增加，引起窦后性门脉高压。应用抗血小板激活因子拮抗剂可以预防内毒素所致的血流动力学改变。
肝硬化患者门静脉内内毒素水平显著高于外周血。在实验猴，内毒素可以引起肠系膜血管扩张。败血症休克的早期亦常伴有高动力状态，因而有人认为内毒素血症可能与肝硬化的高动力循环有关。但Menta等的研究证实，门静脉结扎鼠口服新霉素之后，肠道菌丛显著减少，消除了动物的内毒素血症，但内脏血流动力学无变化；反复腹腔内注射小剂量内毒素诱发内毒素耐受状态，也没有发现动物高动力状态的改善。门脉高压时，由于门体侧支循环的广泛形成对TNF-α和内毒素的灭活降低，而内毒素又是刺激TNF-α作用的最强物质，TNF-α通过左旋精氨酸／氧化亚氮通路及其他途径调节心排血量、降低血管床对缩血管物质的反应性，引起以高动力循环状态为特征的门脉高压血流动力学紊乱。
（2）酒精：酒精可以引起肝硬化门脉高压，即使在肝炎后肝硬化，酒精也常是重要的促发因素。酒精可以引起明显皮肤黏膜血管扩张；在大鼠摄入酒精可使Qpv增加40%～60%。这可能有助于防止酒精所致的低氧性肝损害。在正常大鼠，酒精对门静脉血流量的作用可以被氯胺酮、硫喷妥钠和芬太尼完全抑制，但不受腺苷受体阻断剂8-苯硫茶碱（8-phenyl-theophylline）的影响。在门脉高压大鼠，摄入酒精不仅可显著增加Qpv同时也增加肝动脉血流量，这种肝血流量的增加可被8-苯硫茶碱抑制。因而酒精的这种增加肝血流量的作用，可能是由腺苷受体介导的。但在正常人和肝硬化患者静脉内输入酒精则未观察到这种作用。
（3）胆酸：肝硬化时由于肝功能减退和（或）门体分流而伴有胆酸血症。阻塞性黄疸时常伴有全身高动力状态。将胆酸置入肠腔，可使其血流量增加100%。动脉内灌注胆酸可产生剂量依赖的肠血流量增加。胆酸可以抑制去甲肾上腺素引起的血管收缩。因此，门脉高压时高胆酸血症有可能参与全身和内脏高动力循环。最近Genecin等给门脉高压鼠鼻饲考来烯胺（消胆胺），使其血清胆酸降至对照水平，但没有产生明显的全身和门静脉血流动力学作用。
（三）门脉高压形成的细胞学基础
1.肝细胞
肝细胞的数量和体积占肝实质的70%～80%，现已证实肝细胞能合成至少Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型胶原，肝细胞功能受损对多种血管活性物质的灭活降低，且肝细胞还可以通过分泌胰岛素样生长因子及NOS调节NO的产生从而调节血管舒缩，在门脉高压的形成中发挥一定的作用。
2.贮脂细胞
贮脂细胞位于Disse间隙内，在肝细胞损伤时能合成除Ⅴ型胶原外的几乎所有的细胞外基质成分。在慢性肝损伤时贮脂细胞持续增殖，细胞数量大增，显著的表型变化使之转变成肌纤维母细胞，对肝硬化的形成起主要作用。贮脂细胞的形态和超微结构特征类似其他器官中调节局部血流的细胞，对血栓素、血管紧张素Ⅱ、内皮素Ⅰ等血管收缩物质起反应。在某些物质的作用下，贮脂细胞内钙离子浓度升高，细胞收缩，调节肝血流，影响肝脏微循环。
3.Kupffer细胞
肝脏微循环血管对内毒素的反应与Kupffer细胞的数量和激活程度直接相关，Kupffer细胞功能越强，肝微循环障碍越明显。Kupffer细胞还可释放各种血管活性物质调节肝窦血流量。慢性肝病时肝脏Kupffer细胞防御功能减退，导致肠源性内毒素水平增加，同时还发现Kupffer细胞表达诱导型NOS、产生NO，扩张血管。
4.肝星状细胞（HSC）
最近人们发现肝窦周围.HSC可以调节肝窦血流，并影响肝血流阻力调节血流，NSC对肝窦血流的影响可由血管扩张剂和血管收缩剂调整。肝脏损伤特别是肝硬化总伴随有HSC的活化及收缩，后者与肝硬化的病程成正相关。作用于HSC的物质包括P物质、血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、血栓素等，但内皮素（ET-1）的作用最明显。
5.内皮细胞
内皮细胞是肝窦壁的主要细胞，占肝脏非实质细胞总数的44%。内皮细胞不仅是肝窦壁管道的构成成分，而且还参与了肝脏乃至全身的血流动力学及代谢过程。在病理情况下，内皮细胞因缺血、缺氧及病毒感染受损或间质细胞外基质沉积压迫时，可出现肿胀，甚至坏死，使肝窦变窄，致肝细胞血流供应减少，从而诱发或加重肝细胞损伤。受损或肿胀的内皮细胞容易被淋巴细胞、血小板或肝巨噬细胞黏附，并释放各种蛋白分子，加重肝脏微循环障碍或激活贮脂细胞合成细胞外基质成分等物质。内皮细胞本身可分泌少量细胞外基质成分，对正常状态下窗孔结构的维持很重要，但在肝纤维化时更多地还是通过激活贮脂细胞和分泌蛋白分子而间接地起作用，也可能是肝窦毛细血管化的基础。
6.陷窝细胞
陷窝细胞是肝脏中具有自然杀伤活性的大颗粒淋巴细胞，其表现特征是细胞的显著极性现象，具移动活性细胞特性，有透明质原生荚膜（hyaloplasmec protopods），表面有微绒毛或伪足贯穿内皮细胞衬里部位，以细长的丝状伪足突起与内皮细胞接触。低密度陷窝细胞能识别和杀伤肿瘤或防止肿瘤细胞转移能力；具有抗病毒作用；在小鼠作部分肝叶切除模型的早期，发现有陷窝细胞增多，推测它可能参与肝细胞损伤后的修复再生调节过程；陷窝细胞尚能影响巨噬细胞、内皮细胞、T细胞和B细胞的增殖分裂，调节免疫反应。
陷窝细胞在肝纤维化形成中的作用不甚清楚。在自身免疫性肝炎、病毒性肝炎，或用细菌或酵母菌的细胞壁等致炎性介质反复注射引起大鼠急性或慢性炎症模型中和静脉注射白细胞介素2等，均可观察到肝脏陷窝细胞显著增多，但在原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎中，陷窝细胞的数量则减少。可见陷窝细胞最多是通过间接作用而影响肝纤维化的形成。