一级预防的药物治疗
(一)血管加压素及其类似物
1.血管加压素
血管加压素是治疗急性静脉曲张出血最常用的内脏血管收缩剂。人工合成的血管加压素为9肽,半衰期为10~20min;其活性形式有精氨酸血管加压素及赖氨酸血管加压素2种。血管加压素通过激活血管平滑肌V1受体,增加肠系膜血管及周围血管的阻力,平均动脉压增加,心输出量减少,从而导致门静脉血流减少,门静脉压力下降;对窦性及窦后血管阻力无影响。
血管加压素一次注射剂量为10~20U,10min后持续静脉滴注0.4U/min,最大速度为0.9U/min,随剂量的增加全身不良反应增加;如果出血停止,剂量逐渐减少,应每6~12h减0.1U/min,疗程一般为3~5天。但近来发现,血管加压素突然中断,门静脉压力并不增加,因此在停药前逐渐减量似乎不必要。
多数学者报道其首次控制出血率为50%~60%,停药24~48h再出血率高达45%,约1/3的患者出现明显的不良反应。
血管加压素的多种副作用与它强有力的收缩血管作用有关,包括心脏和外周血管缺血表现,如心律失常、心绞痛、心肌梗死、高血压、肠缺血。也可能因为血管加压素激活肾小管V2受体,出现水钠潴留或低钠血症。联合硝酸甘油可以减少血管加压素的不良反应,硝酸甘油剂量一般为40μg/min,可增加到400μg/min,调整以维持收缩压大于90mmHg。
2.三甘氨酰赖氨酸血管加压素(特利加压素)
特利加压素是一种人工合成的血管加压素缓释剂,其原形对平滑肌无影响,进入人体后其末端甘氨酰基脱落后才转化为具有活性的9肽血管加压素,半衰期长,由于其缓慢释放机制,故不需要持续静脉给药。该药不引起血液系统改变,因直接作用肠系膜血管V1受体,具有活性的血管加压素浓度低,故其不良反应少而轻。近年来还发现,特利加压素可降低奇静脉及侧支循环的血流量,有效控制急性静脉曲张出血,并可降低出血相关的病死率。
用法:特利加压素1mg,每4h一次,静脉注射或持续点滴,首剂可加倍。维持治疗剂量为1mg每12h一次,疗程3~5天,多数报道80%~85%的患者出血可成功控制。临床经验发现,对于特利加压素控制出血失败者,可联合应用生长抑素及其类似物。
目前国内一些基层医院仍没有特利加压素、十四肽生长抑素及奥曲肽等药物,临床仍在应用垂体后叶素,其用法、疗效与血管加压素相似,价格低廉。但是,垂体后叶素的疗效有限,副作用多,近年来临床应用有减少的趋势。
(二)生长抑素及其类似物
1.治疗机制(https://www.daowen.com)
十四肽生长抑素半衰期3~5min,人工合成八肽生长抑素——奥曲肽及伐普肽,其半衰期为70~90min。生长抑素及其类似物影响门脉高压症血流动力学机制尚不完全清楚,有学者认为是由于选择性作用于内脏血管平滑肌,导致腹腔局部动脉收缩,门静脉血流量减少,从而降低门静脉压力。有研究发现,生长抑素及其类似物能降低HVPG及肝脏血流量,随着剂量的增加,其降压作用并不增加,全身动脉压及血管阻力无变化;有些学者发现该药对侧支循环的影响比降低门静脉压力作用更大,表明生长抑素治疗食管静脉曲张出血可能是由于减少了侧支循环血流量,而不是降低门静脉压力。近年来认为,生长抑素及其类似物抑制了胃肠道血管扩张因子的作用,如胰高血糖素、血管活性肠肽、降钙素基因相关肽、P物质等,从而出现局部缩血管效应,导致门静脉血流量减少,进而降低门静脉压力。
2.剂量与用法
十四肽生长抑素250~500μg/h,奥曲肽25~50μg/h,持续静脉点滴,一般使用3~5天。伐普肽最初50μg静脉推注,然后50μg/h输注,国内尚无伐普肽的应用经验。其控制首次出血率为80%~90%,副作用少。国内多中心研究发现,比较奥曲肽25、50μg/h,72h内控制静脉曲张出血率分别为71.8%、91.7%。
国产十四肽生长抑素及奥曲肽与进口药物具有相似的临床效果,但缺乏多中心随机对照临床研究。韩国SEO等报道了一项前瞻性、多中心、随机对照的非劣效性试验,比较特利加压素、生长抑素、奥曲肽早期治疗急性食管静脉曲张破裂出血患者的疗效和安全性。肝硬化上消化道大出血的患者早期被随机分配接受特利加压素,生长抑素或奥曲肽,24h内进行内镜检查,5天内未接受挽救治疗作为出血控制成功的评价指标。特利加压素组261例、生长抑素组259例、奥曲肽组260例,在早期内镜检查时,三组患者活动性出血率分别为43.7%、44.4%和43.5%,出血控制成功率分别为86.2%、83.4%、83.8%,没有挽救治疗率分别为89.7%、87.6%、88.1%,再出血率分别为3.4%、4.8%、4.4%,三组间差异无统计学意义。因此认为,生长抑素及其类似物、特利加压素在控制其急性静脉曲张出血的疗效相似。
最近国内进行了一项包括5个临床研究的荟萃分析,比较血管加压素、特利加压素和生长抑素奥曲肽初始控制食管静脉曲张出血成功率、5天后再出血发生率,结果表明血管加压素、特利加压素或生长抑素/奥曲肽治疗患者,不论是控制出血成功率,还是5天后再出血率,各组间均无明显差异。对于生长抑素及其类似物控制出血失败者,可换用或联合应用特利加压素。
(三)抗生素
活动性出血时常存在胃黏膜和食管黏膜炎症水肿,因此20%左右肝硬化急性静脉曲张出血患者48h内发生细菌感染。Child-Pugh C级合并糖尿病及肝癌患者特别容易受到感染。早期再出血及病死率与未能控制的细菌感染有关。尽管静脉曲张破裂出血死亡与感染的关系值得商榷,但研究表明,内镜检查前8h,预防性应用抗生素可减少菌血症和自发性细菌性腹膜炎的发生。肠来源的需氧革兰阴性杆菌是最常见的病原菌,但最近革兰阳性和喹诺酮耐药微生物越来越多,其临床意义尚不清楚。国外多个指南建议,短期(7天)应用氟喹诺酮类(环丙沙星或诺氟沙星)。由于医院内喹诺酮耐药菌的增加,短期静脉应用头孢三代类抗生素已被证明是有益的,特别是在高感染风险晚期肝硬化、糖尿病及肝癌患者。因此,对肝硬化急性静脉曲张破裂出血的患者应短期使用抗生素,首选头孢三代类抗生素,若过敏。则选择喹诺酮类抗生素,如左旋氧氟沙星、莫西沙星等,一般疗程5~7天。
(四)质子泵抑制剂
当胃液pH>5,可以提高止血成功率。质子泵抑制剂(PPI)临床应用种类较多,包括奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑等。一般情况下,PPI40~80mg/d,静脉滴注。对于难控制的静脉曲张出血患者,PPI 8mg/h持续静脉滴注。有实验系统评价了6项来自随机对照试验的 23例静脉曲张出血患者,在内镜治疗前应用PPI与不使用的患者,其病死率差异无统计学意义,但早期应用PPI可减少内镜治疗需求。
一项随机对照临床试验证明,PPI可减少EVL术后食管溃疡的大小,减少再出血发生,但该研究病例数较少。迄今,没有证据表明PPI治疗肝硬化静脉曲张出血可以影响患者的临床结局,即死亡或再出血。如果PPI不可及,临床上也可使用H2受体阻滞剂,如法莫替丁80mg/d,静脉滴注,共用5~7天。
(五)其他药物
目前没有足够的临床证据表明,局部使用凝血酶、冰盐水(8mg去甲肾上腺素/100ml盐水)、云南白药及静脉应用血凝酶、凝血酶原复合物、维生素K1等在肝硬化EVB的治疗中有确切疗效,应避免滥用这类止血药。