二、发病机制
肝性脑病的发病机制尚未完全清楚，可能是多因素综合作用的结果。目前的几种学说虽然都有一定的片面性，但在临床工作中却有着重要的理论指导意义。
（一）氨中毒学说
临床上发现，大多数肝性脑病患者血液及脑脊液中氨水平升高；慢性肝病及有门-体静脉分流患者如摄入高蛋白饮食，易诱发肝性脑病；采用降血氨的措施治疗肝性脑病有疗效。以上事实提示肝性脑病的发生与血氨升高有密切的联系。
1.血氨升高的原因 正常情况下，血氨的生成与清除保持着动态平衡。当血氨的生成增多而清除不足时，血氨水平升高。
（1）血氨清除不足：这是肝性脑病患者血氨升高的根本原因。当各种严重肝脏疾病导致肝功能障碍时，肝脏不能将氨经由鸟氨酸循环转变为尿素，致血氨清除减少。若同时存在有门脉高压以及门-体侧支循环形成，来自于肠道的氨则可绕过肝脏直接进入体循环而使血氨升高。
（2）氨生成增多：血氨主要来自于肠道内含氮物质的分解，少部分来自于肾、肌肉等组织器官。
1）肠道产氨增多：①肝硬化时，门静脉血液回流受阻，肠黏膜因此发生淤血、水肿，加上胆汁分泌减少，患者消化吸收功能障碍，未经消化吸收的蛋白质成分增多，经细菌分解，产氨增多。②肝硬化晚期常常合并肾功能障碍，患者出现氮质血症甚至尿毒症，血中尿素弥散进入肠腔增多，经细菌产生的尿素酶分解而产氨增多。③肝硬化患者并发上消化道大出血，血浆蛋白在肠腔内被细菌分解可增加产氨。
2）肾脏产氨增加：正常情况下，肾小管上皮细胞内谷氨酰胺在谷氨酰胺酶催化下分解为谷氨酸和NH3，一部分NH3进入肾小管与H＋结合成
从尿中排出体外，另一部分NH3弥散入血液。NH3进入肾小管或弥散入血的多少主要取决于原尿的pH，当原尿呈碱性时，弥散入血的NH3增多。肝硬化腹水患者使用排钾利尿药或碳酸酐酶抑制药，可以使肾小管排H＋减少，NH3弥散入血增加。
3）肌肉产氨增加：肝性脑病患者昏迷前常有躁动不安、震颤的表现，此时，肌肉组织腺苷酸分解代谢增强，产氨增加。
2.氨对脑的毒性作用 氨在血液中主要以
的形式存在，但
不易通过血-脑屏障；游离氨（NH3）仅有1%，但其因为脂溶性，可通过血-脑屏障进入脑组织。
与NH3之间保持着动态平衡。当血液pH增高时，游离氨增多。当游离氨升高或血-脑屏障通透性升高时，进入脑组织的氨增多，并且通过以下途径影响脑的功能：
（1）干扰脑细胞的能量代谢：氨主要通过影响生物氧化（三羧酸循环）过程而影响脑细胞的能量代谢，具体环节有：①氨与α-酮戊二酸结合，生成谷氨酸，消耗大量的α-酮戊二酸，使三羧酸循环障碍，ATP生成减少；②氨可抑制丙酮酸脱羧酶的活性，妨碍丙酮酸的氧化脱羧，使乙酰辅酶A生成减少，从而影响三羧酸循环的正常运行，ATP生成减少；③氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺的过程要消耗大量的ATP；④氨与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸的过程消耗大量的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH），妨碍了呼吸链中氢的传递，使得ATP生成减少。
由于氨干扰了脑细胞的能量代谢，ATP生成减少而消耗增多，患者可出现大脑功能紊乱的症状，甚至昏迷。
（2）干扰脑组织递质代谢：血氨升高时，可影响脑组织的递质代谢，脑组织内兴奋性递质减少而抑制性递质增多，递质代谢失去了平衡，进而导致中枢神经系统功能发生紊乱。肝性脑病患者初期的狂躁、精神错乱、抽搐等症状可能与抑制性递质γ-氨基丁酸的减少有关；而晚期患者初期的嗜睡及昏迷与兴奋性递质减少和γ-氨基丁酸的增多有关。氨影响递质代谢的具体机制为：①乙酰辅酶A生成减少导致兴奋性递质乙酰胆碱的生成减少；②氨与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸，谷氨酸再与氨结合形成谷氨酰胺，使得兴奋递质谷氨酸先增多后减少，而抑制性递质谷氨酰胺增多；③γ-氨基丁酸减少后增多，由于谷氨酸减少，经谷氨酸脱羧酶催化生成的γ-氨基丁酸减少，晚期，高浓度的氨可抑制γ-氨基丁酸转氨酶的活性，γ-氨基丁酸因分解减少而增多。(https://www.daowen.com)
（3）影响神经细胞膜的功能：氨可影响神经细胞上Na＋-K＋-ATP酶的活性。从而影响神经细胞内外Na＋、K＋的分布和细胞膜的静息电位和动作电位，导致大脑功能的紊乱。
（4）其他：氨可以兴奋海马、杏仁核等大脑边缘系统，这可能与患者的某些精神神经错乱症状有关。
临床上，少部分肝性脑病患者的血氨并不升高，而且，患者病情的严重程度并不与血氨浓度成正相关。因此，氨中毒学说不能完全解释肝性脑病的发生。
（二）假性神经递质学说
1.假性神经递质的产生 正常情况下，食物中的蛋白质在胃肠道内经消化分解成氨基酸，其中的苯丙氨酸和酪氨酸经肠腔内细菌脱羧酶的作用，分别生成苯乙胺和酪胺，两者吸收后经门静脉到肝脏，在肝内被单胺氧化酶催化分解而解毒。当功能障碍以及存在门-体静脉侧支循环时，苯乙胺和酪胺经血液循环并透过血-脑屏障进入脑组织，在脑细胞内经β-羟化酶的作用，形成了苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，这两种物质与正常递质去甲肾上腺素和多巴胺的化学结构非常相似，可取代去甲肾上腺素和多巴胺被肾上腺素能神经元摄取并贮存在突触小体的囊泡中，但其释放后产生生物效应极其微弱，使神经传导功能发生障碍，因而被称为假性神经递质。
另外，肝功能障碍时血中的苯丙氨酸和酪氨酸因肝脏降解减少而增多，它们可以透过血-脑屏障进入脑组织。在脑干神经细胞内，高浓度的苯丙氨酸可抑制酪氨酸羟化酶的活性，酪氨酸不能生成多巴和多巴胺而生成大量的酪胺，后者再经β-羟化酶的作用生成羟苯乙醇胺。苯丙氨酸也可经脱羧和β-羟化酶作用生成苯乙醇胺。
2.假性神经递质对大脑的毒性作用 当苯乙醇胺和羟苯乙醇胺取代去甲肾上腺素和多巴胺时，脑干网状结构上行激动系统传导功能异常，大脑皮质受到抑制，患者出现意识障碍甚至昏迷。
假性神经递质学说的根据之一是应用左旋多巴治疗肝性脑病有明显疗效。其机制是左旋多巴可以进入脑组织并转化为多巴胺和去甲肾上腺素，由于正常神经递质增多，可以与假性神经递质竞争，使神经传导功能恢复正常，促进患者的苏醒。
（三）血浆氨基酸失衡学说
肝性脑病病患者常见血浆中芳香氨基酸增多而支链氨基酸减少，两者的比值可由正常时的3～3.5下降至0.6～1.2。引起血浆氨基酸代谢失衡的原因是：①肝功能障碍和门-体侧支循环的形成，肝脏灭活胰高血糖素明显减少，血中胰高血糖素显著增高，肝和肌肉分解代谢增强，释放大量的芳香族氨基酸，致血中芳香族氨基酸增多；②肝功能障碍，肝分解芳香族氨基酸以及将芳香族氨基酸转化为糖都减少，血中芳香族氨基酸因此增多；③由于胰岛素的灭活减少，血中胰岛素水平有所升高，促使肌肉组织摄取了较多的支链氨基酸，使得血中支链氨基酸减少。
当进入脑组织内的苯丙氨酸和酪氨酸增多时，正常递质去甲肾上腺素和多巴胺合成减少，同时，还可以生成假性神经递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，大脑功能因此发生紊乱。进入脑组织的色氨酸增多，除因为血中色氨酸增多外，还与严重肝病时血中清蛋白减少有关，因为没有与清蛋白结合的游离色氨酸易进入脑内。在脑细胞内的色氨酸羟化酶作用下，色氨酸先转变为5-羟色氨酸，再脱羧生成5-羟色胺。5-羟色胺是一种抑制性神经递质，同时也可作为假性神经递质被肾上腺素能神经元摄取和释放，还可抑制酪氨酸转化为多巴胺。
综上所述，血中氨基酸代谢的失衡，使脑组织正常递质生成受到抑制，同时产生了大量的假性神经递质。因此，血浆氨基酸失衡学说可看作是假性神经递质学说的补充和发展。