癌症研究近两百年的成就

笔者从事癌症临床与研究半个世纪，也曾主编过三版《现代肿瘤学》 （1993、2000、2011），但回顾癌症研究近两个世纪的业绩，还是打算主要取材于德维塔（DeVita）和罗森伯格（Rosenberg）在2012年《新英格兰医学杂志》上所写的“癌症研究两百年”（下页图）的内容。文章一开头就说： 癌症研究已经由“黑箱”变为“蓝图”。追索历史，1863年魏尔啸（Virchow）通过显微镜提出了“癌的细胞起源”；1889年佩吉特（Paget）又对癌转移提出“种子与土壤”学说；1911年劳斯（Rous）发现癌的病毒病因；1914年博维里（Boveri）提出癌变与染色体突变关系。但直到1944年埃弗里（Avery）发现细胞转化主要通过脱氧核糖核酸（DNA），并启发沃森（Watson）和克里克（Crick）1953年发现DNA双螺旋结构，等等，“黑箱”才真正被揭开。

美国癌症病人的5年相对生存率由1953年的35%、1975年的50%，提高到2005年的68%

这段文字的目的是从癌症研究的角度，说明现代医学的业绩毋庸置疑。为此只列举重大事件和进展，而无须详述其细节。1971年美国总统尼克松签署了“国家癌症法”，展开了官方名义的抗癌战，在现代癌症研究进展中起了重要作用。上图所示美国癌症病人的5年相对生存率由1953年的35%、1975年的50%，提高到2005年的68%；癌症总死亡率自1990年开始下降，并已下降了26%。

当然付出巨大，40年用了900亿美元，大部分经费投在基础研究方面，尤其是分子生物学（见下页图）。其后基础研究的重大发现如： 1975年杂交瘤和单克隆抗体，1979年的表皮生长因子及其受体（EGFR），1981年的p53抑癌基因，1984年的G蛋白和细胞信号，1986年的Rb基因，1991年的APC基因突变与结直肠癌的关系，1994年的BRCA1和乳腺癌的关系，2000年的人类基因组测序，2002年发现微小RNA，2006年发现癌与基质的互动，等等，都对后来癌症研究进展，特别是分子诊疗，如分子靶向治疗剂的应用起关键作用。(https://www.daowen.com)

美国征战癌症40年用900亿美元促进了癌症研究进展

关于癌症的治疗，在魏尔啸（Virchow）提出“癌的细胞起源”后，一切努力都指向对癌的“消灭（根除）”。最早是外科手术，1809年麦克道尔（McDowell）切除卵巢肿瘤，随着麻醉和无菌术的发展，1894年霍尔斯特德（Halsted）开创乳腺癌的乳房根治术，随后各种实体瘤的根治术相继出现；直到1968年费希尔（Fisher）对根治术提出质疑，因癌的播散不仅通过淋巴系统，还通过血路，认为切除肿瘤再合用放化疗可获相仿效果而风险较低；2002年出现保乳手术。1928年放射治疗治愈头颈癌，开创放疗先河；1950年钴、1954年质子、1961年直线加速器、1968年伽马刀、1988年调强放疗等，丰富了放疗疗法。1943年氮芥用于淋巴瘤治疗，是化疗的先导；1974年乳腺癌的辅助化疗取得进展；1976年有报道睾丸癌获得治愈。1945年发现前列腺癌与内分泌有关，导致其后出现癌的内分泌疗法；1961年发现雌激素受体，丰富了乳腺癌的内分泌疗法。1985年白介素—2成为第一个治疗癌症有效的免疫治疗剂，其后获证实对肾癌和黑色素瘤转移有效；近年出现的伊匹单抗等，使免疫治疗重新获得重视。1996年治疗慢性髓细胞性白血病的分子靶向治疗剂伊马替尼（格列卫）问世；1997年美国批准上市了第一个单抗药物；2005年出现多种激酶抑制剂；从此，癌症有了新一代的药物疗法。

在癌症的病因与预防方面也有长足进步，先报一下流水账。1907年发现人乳头瘤病毒。1912年已有人提出吸烟与肺癌有关；1950年实验研究证实吸烟与肺癌的关系；1965年烟盒上开始标明吸烟有害，吸烟被认为与40%的癌症致死有关。1967年发现三苯氧胺，同年发现乙型肝炎。1970年（美国）无线电与电视禁香烟广告。1974年乙肝疫苗问世，同年发现乙肝与肝癌有关。1976年发现人乳头瘤病毒与宫颈癌有关。1981年发现疫苗有助预防肝炎与肝癌。1985年制成人乳头瘤病毒疫苗。1990—1991年肺癌发病率与死亡率开始下降。1991年发现卡介苗（BCG）可预防膀胱癌。1995年发现抗雌激素药物有助预防乳腺导管内原位癌。1998年证实三苯氧胺可减少乳腺癌的发病。2000年美国FDA批准人乳头瘤病毒疫苗用于预防宫颈癌。2003年证实非那雄胺（保列治）可降低前列腺癌发病风险，同年发现阿司匹林有助预防结肠癌。

从上面的流水账可以看到，现代医学在对付癌症方面，无论是治疗和预防，都有了长足进步，这些进步大多得益于基础研究的进展。但正如DeVita的文章在“展望”中所说： 前景喜人但任务艰巨！