人体细胞、组织的损伤修复
第二节 人体细胞、组织的损伤修复
机体对损伤引起的部分组织细胞丧失所造成的缺损进行修补恢复的过程，称为修复（repair）。修复后可完全或部分恢复原组织的结构与功能。修复有两种形式：①再生，即缺损由邻近健康的同种细胞修复（regeneration）；②纤维性修复，即缺损首先通过肉芽组织增生填补，以后肉芽组织转变为瘢痕组织，故也称为瘢痕修复。损伤由同种细胞修复又称完全修复，而纤维性修复又称不完全性修复。在多数情况下，由于多种损伤同时存在，如阑尾外科手术切口有皮肤、皮下组织、腹壁肌肉以及筋膜的损伤，故两种修复过程常同时存在。
一、再生
再生分生理性和病理性再生。生理过程中许多细胞组织不断衰老、死亡，由新生的同种细胞不断补充，这一过程称为生理性再生。在病因作用下，组织细胞缺损后发生的再生称病理性再生。本节主要讨论病理性再生。
（一）组织、细胞的再生能力
组织细胞再生能力不同。一般而言，低等动物比高等动物再生能力强；幼稚组织比分化高的组织再生能力强；平时易遭受损伤的组织细胞及生理情况下经常更新的细胞有较强再生能力。
按再生能力不同，人体细胞分三类。
1.不稳定细胞（labile cells） 这类细胞再生能力很强，包括皮肤表皮细胞、胃肠道和呼吸道的黏膜上皮细胞、腺体的导管上皮、淋巴造血细胞和纤维结缔组织等。
2.稳定细胞（stable cells） 这类细胞具有潜在的较强再生能力，在生理情况下增生现象不明显，但受到损伤刺激后表现出较强的再生能力。见于各种腺体及腺性器官的实质细胞，如肝、胰、汗腺、皮脂腺、内分泌腺、涎腺及肾小管上皮细胞等。此外，间叶细胞及其各种衍生细胞如纤维母细胞、血管内皮细胞、骨细胞、软骨细胞、平滑肌细胞（但再生能力很弱）等。
3.永久性细胞（permanent cells） 神经细胞基本上无再生能力。心肌细胞、骨骼肌细胞再生能力极弱，没有再生修复的实际意义。此类细胞一旦被破坏则永久性缺失。
（二）各种组织的再生
1.上皮组织的再生
（1）被覆上皮再生：皮肤鳞状上皮受损后，由创缘或基底部残存的基底细胞分裂增生向缺损中心移动，先形成单层上皮，完全覆盖缺损后，再分化为鳞状上皮。黏膜上皮也以同样的方式再生，新生的黏膜细胞初为立方形，以后增高演变为柱状上皮。
（2）腺上皮再生：腺体损伤后，若基膜完好，残存腺上皮增生可恢复原有结构与功能；若腺体损伤累及基膜，腺上皮虽可增生，但恢复原结构则非常困难，如肝细胞再生能力强，但肝小叶网状支架塌陷破坏，肝细胞的再生不能恢复原肝小叶结构，成为结构紊乱的假小叶，最终引发肝硬化。
2.血管的再生 主要发生于小血管。大血管离断后需手术吻合，吻合两端的内皮细胞增生连接恢复内膜结构，而离端的肌层则难以再生，只能通过瘢痕修复。小血管的再生是以毛细血管的再生为起点的。毛细血管多以出芽方式再生，首先由毛细血管内皮细胞肥大、分裂增生开始，形成向外突起的实心内皮细胞条索，进而由于血流的冲击形成管腔，并相互吻合构成毛细血管网。以后为适应功能需要，新生的毛细血管可进一步改建成小动脉或小静脉。
3.纤维组织的再生 在损伤刺激下，静止状态的纤维细胞和未分化的间叶细胞分化形成幼稚的成纤维细胞。成纤维细胞体积较大、椭圆形或因胞体有突起而呈星芒状。当成纤维细胞停止分裂后在细胞周围形成胶原纤维，随着细胞的成熟，细胞周围胶原纤维逐渐增多，成纤维细胞转变为长梭形的纤维细胞（图1-16）。
图1-16 成纤维细胞产生胶原纤维并转化为纤维细胞模式图
在再生的纤维组织中存在着一种具有较强收缩能力的肌成纤维细胞，这种细胞具有成纤维细胞和平滑肌细胞的双重特点。如果新生纤维组织内含有这种细胞较多，会引起新生纤维组织的过度收缩。
纤维组织再生能力强，它的再生既可发生于原结缔组织部位损伤后，同时也是病理性再生中最常见的现象。
4.神经纤维的再生 神经细胞破坏后不能再生，外周神经损伤后，若与其相连的神经细胞体存活，则可完全再生。其再生过程为，首先断处远侧端的神经髓鞘与轴突崩解吸收，断端近侧一小段神经纤维也发生同样变化，然后神经膜细胞增生、轴突生长，最后神经轴突生长至末梢，多余的神经髓鞘与轴突消失（图1-17）。如果近端再生的神经轴突未能延伸至远端髓鞘内，只在断端处长出很多细支，与增生的纤维组织绞缠在一起形成瘤样肿块，称创伤性神经瘤，常引起顽固性疼痛。
二、纤维性修复
前述再生已阐明，纤维性修复开始于肉芽组织的增生，以后肉芽组织转变为瘢痕组织。
（一）肉芽组织
1.肉芽组织的形态结构 肉芽组织（granulation tissue）主要由大量新生毛细血管、增生的成纤维细胞及少量炎性细胞组成，肉眼观，呈鲜红色，颗粒状，柔软湿润，触之易出血，似鲜嫩的肉芽故而得名。镜下：新生的毛细血管垂直于创面，并在近创缘表面处互相吻合形成弓状突起，毛细血管间是大量成纤维细胞及数量不等的炎性细胞（图1-18），如巨噬细胞、中性粒细胞及淋巴细胞等（特点：血管多、细胞多，纤维少、直）。
图1-17 神经纤维再生模式图
1.正常神经纤维。2.神经纤维断离，远端及近端一部分髓鞘及轴突崩解。3神经膜细胞增生，轴突生长。4.神经轴突达末梢，多余部分消失
【知识拓展】
组织器官伤残后完美地修复或替代，一直是人们难以攻克的难题。新近的研究表明，利用干细胞来源的组织工程和生物医学技术，有可能解决这一难题。所谓干细胞（stem cell）是指具有无限或较长时间自我更新和多向分化潜能的一类细胞。根据来源以及个体发育过程中出现次序的不同，干细胞有胚胎性干细胞（embryonic stem cell）和成体干细胞（adult stem cell）两种。胚胎干细胞源于着床前胚胎内细胞群的全能干细胞，它可以分化为成体所有类型的成熟细胞。成体干细胞是存在于一些器官组织中的具有自我更新和一定分化潜能的不成熟细胞。目前的研究并未能够证实所有组织中成体干细胞的存在。现已发现成体干细胞既可向本身组织分化，也可以分化为无关组织类型的成熟细胞，即转分化。如体外培养小鼠肌肉干细胞，与少量骨髓间质细胞一起植入接受致死量辐射的小鼠中，结果发现肌肉干细胞会分化成各种血细胞系。干细胞的转分化使人们传统认为的不可修复、不可再生的组织的完全修复成为可能；同时，也为人工干预下的组织再生提供了广阔的思路和空间。由于成体干细胞的研究受伦理限制较小、致瘤风险又低，故而进展较快。人工干预下的分化目前研究较多的有造血干细胞（HSC）、神经干细胞（NSC）、骨髓间充质干细胞（MSC）。此外，已发现的成体干细胞尚有表皮干细胞、肌肉干细胞、肝脏干细胞、胰腺干细胞等。
如果创面存在感染、异物或局部血液循环不良，肉芽组织生长不良，称为不良的肉芽组织，其外观苍白、水肿、无弹性，颗粒不明显，触之不出血，表面有脓性渗出物覆盖。这种肉芽组织生长缓慢，必须加以清除，使其重新长出健康肉芽，否则伤口将不易愈合。高出创缘表面皮肤的过度增生的肉芽组织也应加以清除，否则将形成瘢痕隆起。
2.肉芽组织的作用与结局 肉芽组织在创伤愈合中的作用有：①抗感染和保护创面；②机化坏死组织、血凝块、血栓、炎性渗出物及其他异物等；③填补伤口及其他组织缺损等作用。
随着肉芽组织的成熟，间质中的炎细胞减少并逐步消失；多数毛细血管闭合消失，少数演变成小动脉及小静脉；成纤维细胞产生大量胶原纤维，并转变为纤维细胞，组织胶原化而转化为瘢痕组织。
（二）瘢痕组织
瘢痕组织（scar tissue）是指肉芽组织经改建成熟形成的纤维结缔组织。
1.形态结构 经过上述纤维化过程，肉芽组织转变为血管稀少，主要由胶原纤维组成的瘢痕组织（scar tissue）。肉眼观：灰白色、质地坚韧、缺乏弹性。镜下：瘢痕组织由大量平行或交错分布的胶原纤维束组成，胶原纤维束均质红染即玻璃样变性，纤维细胞少、血管亦减少（特点：血管少、细胞少、纤维多）。
图1-18 肉芽组织的镜下结构
新生的毛细血管呈出芽状互相联络，内皮细胞肿胀。成纤维细胞增生（↑），并可见嗜中性及嗜酸性粒细胞浸润，浆细胞浸润
2.作用 瘢痕组织对机体有利的一面：①瘢痕组织能把创口或其他缺损长期地填补连接起来，有利于保持器官组织的完整性；②瘢痕组织中含大量胶原纤维，有较强的抗拉力，有利于保持器官组织的坚固性。(https://www.daowen.com)
3.对机体影响 瘢痕组织对机体造成不利的影响有：①瘢痕收缩，尤其是关节附近和重要器官的瘢痕常导致关节挛缩或活动受限。其收缩机制可能由于水分丧失或含有肌成纤维细胞收缩所致。②瘢痕粘连，常影响器官组织功能，如心包粘连影响心脏搏动。③器官硬化，器官广泛损伤导致广泛纤维化玻璃样变，可发生器官硬化。④瘢痕疙瘩，瘢痕增生过度突出于皮肤表面并向周围不规则扩延称瘢痕疙瘩，也叫肥大性瘢痕（临床上又称为“蟹足肿”）。其发生机制可能与瘢痕体质有关；也可能与瘢痕中缺血缺氧促使肥大细胞分泌生长因子，导致肉芽组织增生过度有关。⑤瘢痕膨出：如果瘢痕中胶原纤维形成不足或承受张力大而持久，缺乏弹性的瘢痕可逐渐膨出，导致腹壁疝形成、心脏室壁瘤形成等。
三、创伤愈合
在外力作用下，皮肤等组织离断或缺损后的愈合过程，称创伤愈合（wound healing），这是一个包括各种组织再生、肉芽组织增生以及纤维化形成瘢痕的复杂组合。
（一）皮肤创伤愈合
根据组织损伤程度、有无感染分三种类型。
1.一期愈合（healing by first intention） 见于组织缺损少、创缘整齐无感染、无异物、粘合或缝合后，创面能严密对合的伤口，如外科无菌手术切口。这种伤口内只有少量血凝块，炎症反应轻，表皮再生在1～2天内便可完成。在第2天就可从伤口边缘长出肉芽组织并很快将伤口填满，5～6天胶原纤维形成，2～3周完全愈合，留下线状瘢痕。一期愈合时间短，瘢痕形成少。
2.二期愈合（healing by second intention） 见于组织损伤大、创缘不规则不整齐、无法整齐对合或感染明显，有异物、炎症反应重的伤口。这类伤口往往需要清创术清除坏死及异物，控制感染后才能愈合。清创的目的是使二期愈合的伤口转变为一期愈合的伤口，达到一期愈合的目的。二期愈合和一期愈合的基本过程相同，但由于二期愈合肉芽组织增生明显，愈合后形成的瘢痕较大，需时也较长。二期愈合常影响脏器外形与功能。一期、二期愈合过程（图1-19和图1-20）。
图1-19 创伤一期愈合模式图
图1-20 创伤二期愈合模式图
3.痂下愈合 创伤表面的血液、渗出物及坏死组织干燥后形成硬痂覆盖于创口表面，上述愈合过程在痂下进行，待上皮再生完成后硬痂脱落。其愈合时间往往较无痂者长，这是因为表皮再生前必须首先将痂皮溶解，然后才能向前生长。痂皮对伤口有一定保护作用，但如果痂下渗出液较多易继发感染，不利于愈合。
（二）骨折愈合
骨的再生能力很强，但其愈合的好坏以及所需时间与骨折部位、性质（骨折有外伤性骨折和病理性骨折两大类）、错位程度、年龄等因素有关。骨折断端及时、正确的复位，牢靠的固定（如打石膏、小夹板或骨髓钢针固定）是骨折愈合的必要条件。一般要固定到骨性骨痂形成后。骨折固定要适当，固定过紧会影响血液循环，引起水肿，严重者发生坏死，在临床护理工作中要特别注意观察。在不影响局部固定的情况下，应尽早离床活动，正确处理好动与静的辩证关系，多数情况下能完全愈合，恢复正常结构和功能。骨折愈合基本过程（图1-21）分以下几个阶段。
1.血肿形成 骨组织和骨髓都有丰富的血管，骨折时血管破裂出血形成血肿并发生凝固而暂时连接骨断端。
2.纤维性骨痂形成 骨折2～3天后，肉芽组织长入血肿内将血肿取代而机化。继而发生纤维化形成纤维性骨痂或称临时性骨痂，开始有固定作用。血肿完全机化需2～3周。
3.骨性骨痂形成 上述纤维性骨痂逐渐分化出骨母细胞，骨母细胞分泌骨基质并成熟为骨细胞形成类骨组织，以后出现钙盐沉积，转变为骨组织，即骨性骨痂。骨性骨痂中骨小梁排列紊乱，结构不致密，仍然达不到正常功能需要。另外，纤维性骨痂中的软骨组织也可经过软骨内化骨过程演变成骨组织，形成骨性骨痂。
图1-21 骨折愈合过程模式图
4.骨痂改建与再塑 上述骨痂形成后，断端被幼稚的排列不规则的编织骨连接起来，为适应生理需求，还需进一步改建为成熟的板状骨，并重新恢复骨皮质与骨髓腔的正常关系。改建是在破骨细胞的骨吸收及骨母细胞新骨形成的协调下完成的。
（三）影响创伤愈合的因素
创伤愈合除首先取决于损伤程度、组织再生能力外，还受很多因素影响，了解其影响因素的目的是避免不利因素，创造有利条件，促进组织修复。
1.全身因素
（1）年龄：青少年的组织再生能力强、愈合快。老年人因常伴动脉粥样硬化，组织血供差及免疫力降低等因素，故而再生能力差，愈合慢。
（2）营养：营养物质尤其是蛋白质和维生素C缺乏，对愈合有很大影响。蛋白质严重缺乏，尤其是含硫氨基酸——甲硫氨酸、胱氨酸缺乏时，肉芽组织及胶原形成不良，不仅创面愈合速度减慢，而且抗张力强度低。维生素C缺乏也影响胶原纤维形成。在微量元素中锌对创伤愈合有重要作用，其作用机制可能与锌是细胞内一些氧化酶的成分有关。因此，补锌能促进愈合。
（3）药物：肾上腺皮质激素和促肾上腺皮质激素能抑制炎症，不利于消除伤口感染，还能抑制肉芽组织生长和胶原合成、加速胶原分解。抗癌药中的细胞毒药物也可延缓愈合。
（4）疾病影响：糖尿病、心力衰竭、尿毒症、肝硬化、黄疸、体温过低及一些免疫缺陷病均可影响再生与修复的过程。
2.局部因素
（1）感染与异物：感染使渗出物增多，创口张力增加、裂开。许多化脓菌产生的毒素与酶能引起组织坏死，基质和胶原纤维溶解，加重局部损伤。因此，只有局部感染被控制后修复才能顺利进行。异物如丝线等对局部组织有刺激作用，可引起异物反应，妨碍修复。
（2）局部血液循环：局部良好的血液循环既是组织再生所需要的氧和营养物质的来源保证，又与坏死物的吸收、局部感染的控制密切关联。因此，局部血液供应良好时再生修复较为理想；相反则伤口愈合迟缓，如下肢静脉曲张患者小腿发生溃疡后常迁延不愈，变为慢性溃疡。
（3）神经支配：正常的神经支配对维持组织的结构与功能极为重要，失去神经支配的组织就失去了对损伤的反应。例如，麻风引起的溃疡不易愈合，这与患者肢体神经受损有关。
（4）电离辐射：电离辐射损伤细胞、小血管，抑制组织再生，因而能影响创伤愈合。
思考题
1.名词解释：萎缩 化生 变性 坏死 坏疽 凋亡机化 糜烂 溃疡 再生 肉芽组织
2.描述肉芽组织的形态结构及作用。
3.简述适应的类型。
4.简述组织、细胞的再生能力。
5.论述变性与坏死在形态结构变化和功能代谢上的差异。
6.病例讨论：
患者，男，47岁。胃溃疡病史10余年，近1周来自觉胃脘胀痛，呕吐清水，进食及饮水后则甚。体检：肝、脾不大；中上腹有压痛；叩诊有振水音。检查：空腹胃液抽吸120ml。电子胃镜示：胃溃疡致幽门直径4mm。临床诊断：幽门狭窄。试从胃壁的组织结构探讨溃疡修复时涉及的再生能力。