Wnt/β-catenin信号通路

Wnt/β-catenin信号通路在骨与关节的发育过程中起调控作用［35］，同时也可能与OA病变发展密切相关［36］。当Wnt与其受体Frizzled及辅助受体LRP5/6结合后，激活下游信号蛋白Dishevelled，使β-catenin从蛋白复合体中解离，导致丝氨酸/苏氨酸激酶GSK-3β无法磷酸化β-catenin，进而抑制了β-catenin的泛素化和在蛋白酶体的降解。致使细胞质中的β-catenin可以进入细胞核并与LEF-1/TCF结合，调控下游靶基因的表达 (图4-7)。当Wnt配体缺乏时，胞质中的β-catenin与APC-Axin-GSK-3β复合物结合，该复合物中的GSK-3β能使β-catenin磷酸化并诱导其降解［37］。β-catenin的降解抑制了Wnt相关基因的表达。

有研究显示［38-41］，FrzB基因突变的患者髋关节OA的易感性增加。FrzB基因编码的Sfrp3蛋白是Wnt/β-catenin信号通路的抑制因子。FrzB突变将激活Wnt/β-catenin信号通路进而导致软骨细胞的异常肥大［42，43］。FrzB基因敲除小鼠易患化学诱导的OA［44］则进一步证实了Wnt/β-catenin信号通路可能在OA的发病中扮演着重要角色。软骨细胞特异性Col2-Smurf2转基因小鼠由于Smurf2诱导了GSK-3β泛素化和降解，导致β-catenin表达水平上调［45］。β-catenin过表达的转基因小鼠可观察到关节软骨异常增生与降解［46］。另外，β-catenin过表达的转基因小鼠的关节软骨中MMP13呈高水平表达，这也间接证实了MMP13与OA病变的发展具有相关性。

图4-7　Wnt信号通路示意

经典信号通路 (中)：Wnt与Fzd受体及Lrp5/6辅助受体同时结合后，Dsh蛋白被激活，激活的Dsh蛋白能抑制GSK-3β/Axin/APC复合物活性，从而使细胞质内β-catenin水平升高；部分β-catenin进入细胞核后与Tcf/Lef转录因子调控基因表达。
非经典信号通路 (左)：Wnt与Fzd、Ryk或Ror2受体结合后激活下游信号途径，不包含GSK-3β或β-catenin。
经典Wnt通路抑制机制 (右)：分泌型卷曲相关蛋白 (secreted frizzled-related proteins，Sfrps)与Fzd受体结合并对Wnt配体形成竞争性抑制；Dkk1能与Lrp5/6和Krm1/2形成三聚体；硬化蛋白 (sclerostin，Scl)能与Lrp5/6结合，但不与Krm1/2结合；缺乏Wnt/Lrp信号时，GSK-3β能使β-catenin磷酸化 (红色 “*”)，磷酸化β-catenin受泛素共价修饰后被蛋白酶降解。［本图引自Secreto，et al.Curr OsteoporosRep，2009，7(2)：64-69.］(https://www.daowen.com)