TGF-β信号通路

转化生长因子 (transforming growth factors-β，TGF-β)与软骨细胞生长与分化有关。阻断TGF-β信号通路可能会诱导OA的发生［29］。TGF-β通过与跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体 (TGF-βRII和TGF-βRI)结合启动经典的TGF-β/Smad信号传导通路。TGF-β与TGF-βII受体结合后，导致TGF-βRI受体磷酸化。活化的TGF-βRI受体随后磷酸化R-Smads(Smad2或Smad3)C端保守的SSXS氨基酸残基。被磷酸化的R-Smads从受体复合物上分离，和Smad4形成复合物 (Heteromeric complex)。该复合物进入细胞核后与其他DNA结合蛋白一起调控靶基因的转录 (图4-6)。

图4-6　TGF-β信号通路示意

TGF-β结合并激活其受体 (TGF-βR)；在经典TGF-β信号通路中，磷酸化的Smad2和Smad3蛋白与Smad4结合形成Smad2/3/4复合体，后者进入细胞核激活TGF-β信号通路目的基因转录，调节细胞增殖、细胞凋亡和细胞外基质退变；Smad7能拮抗TGF-β信号通路；原癌基因蛋白Ski和SnoN也能通过直接干预Smad2/3/4复合体对TGF-β信号通路起负向调节作用，但具体过程尚不明确。［本图引自Wu，et al.JSurg Res，2013，184(2)：907-924.］(https://www.daowen.com)

TGF-β2和TGF-β3基因敲除小鼠的四肢和颅骨等骨骼组织发育不良，这表明TGF-β在小鼠骨骼发育过程中起关键作用。在TGFβRII敲除的转基因小鼠的膝关节出现明显的软骨退变［30］。同样，Smad3基因敲除小鼠也表现出与人类OA病变相似的关节软骨退变，病变早期即可发现肥大软骨细胞及关节表面软骨丢失［31］。TGF-β信号通路中存在负性调控因子Smurf2。软骨细胞特异性Smurf2转基因小鼠关节软骨组织中的 TGF-β信号传导受阻，Coll0αl和MMP13表达增加，软骨细胞异常增生肥大及进行性的软骨降解，同时伴有软骨下骨硬化和骨赘形成［32］。TGF-βRⅡ基因敲除鼠也出现软骨细胞肥大、进行性软骨退变、骨赘形成等类似于OA的表现［33］。此外，一项527名患者参与的临床研究显示，Smad3基因的单核苷酸多态性与髋、膝关节OA有关［34］。(https://www.daowen.com)