如此随机

先来说第一个问题。我们现在比较确定，人类的基因组里包含了大约2万个基因（比一开始估计的10万个要少）。一个基因就是基因组中的一个片段，它可以编码一个蛋白质。^[10]一个免疫细胞的受体蛋白只能识别出它对应的抗原决定簇，这意味着，仅仅是为了合成这些蛋白质，我们就需要数百万个基因。那么，问题来了，只有2万个基因的我们是如何制作出了几十亿种不同的组合？

在几十年前，这的确是一个棘手的问题，当时的研究人员才刚刚弄清楚这套系统，发现人体淋巴细胞受体有如此多的类型—仅在B细胞里，我们就有数以千亿种组合。这使得人们重新评估“一个基因，一个蛋白质”的规律。免疫细胞似乎是个特例。^[11]

淋巴细胞会重排它们的基因。一个淋巴细胞跟你身体的其他所有细胞的DNA都是一样的，但是它对那些编码抗原受体蛋白的基因做了一些很诡异的事情。

让我们来看看B细胞。像所有的免疫细胞一样，它也是从骨髓里的一个非常不成熟的造血干细胞分化而成的。随着它逐渐成熟，它的基因组开始发生变化：一些特殊的操纵DNA的酶开始靠近那些负责合成抗体的几百个基因。这些酶开始切割DNA片段，把片段切出来，调换一下位置，也许会随机加上或者删除几个碱基，然后重新结合起来—有时候相当草率，这进一步增加了随机性—结果，基因发生了重排。

表面上看，这种重组过程^[12]并没有特殊的节奏或理由。酶切的方式是随机的，这是好事，因为这意味着基因重排也是随机的。因此，每个淋巴细胞里的这段基因组都经历了独特的重排，当细胞要合成抗原受体的时候，每个细胞都会阅读它的DNA，并合成不同的受体。(https://www.daowen.com)

当然，如果该重排机制完全随机，那也是一件极其糟糕的事情。我们的大部分基因都需要维持不变，否则细胞就不知道该如何生存，如何工作。因此，这种重排过程局限在基因组里的少数多变区域，而且只在成熟的淋巴细胞中发生。这是一个严格调控的无序状态。

如果这还不够，一旦细胞被激活，这部分基因发生重排的程度还会更加剧烈：如果一个B细胞遇到了它的抗原决定簇，并迁移到淋巴结里发育成熟，它会经历更多的变异过程，这叫作体细胞高频突变（Somatic Hypermutation）^[13]，如此一来，分布在身体各处的成熟B细胞克隆^[14]不会只分泌出一种单一的抗体，而是围绕着一个主题形成一系列变异株。第二个阶段的变异，比第一个阶段的变异要更加细微：变异速率更快，但只在基因里的某些特殊位点出现，从而产生一系列细微差异的受体。

第二个阶段的意义是对抗体进行微调和优化：一旦出现一个特殊的抗原，免疫系统就会做出相应的调整来对付它。细胞抵达了淋巴结（以及其他B细胞聚集的位点），这时它已经抓住了一些抗原分子，并开始测试与它们的结合程度。一开始，B细胞与抗原之间的结合还有点不太稳定，因为最初的结合不够精确—这并不奇怪？这些结合位点是随机产生的，所以我们也不应预期它们一开始就完美地匹配。事实上，B细胞彼此还相互竞争，与抗原分子结合。那些受体分子与抗原结合得更紧密的B细胞会捕获更多的抗原。有了更多的抗原，它们也更有可能被T细胞筛选出来并进一步增殖，也会经历更多的循环进行微调。与此同时，那些匹配得不够好的B细胞则不会大量增殖，也不会经历更多的修饰，或者就直接死掉。经过这个修饰的过程，几天之后B细胞就可以产生与抗原结合得非常紧密的抗体。^[15]

重组过程的随机性，意味着该过程的大部分产物都会浪费。无数的抗体注定都是无用的：能够与它们结合的抗原在自然界中也许根本不存在，或者并没有出现在病原体的表面—这就是面面俱到的代价。

补充一句，这个过程的一个正面影响是，知道了这里的机制之后，我们就可以更好地来利用它。在过去40年里，研究人员已经使用并改造了这个“筛选然后增殖”的流程，制造出了各种抗体，这对我们非常有帮助。在第五章，我们还会谈到它。