损伤的形态学改变
细胞和组织发生损伤后，会产生一系列形态学变化和功能改变。根据损伤轻重程度不同，分为可逆性损伤和不可逆性损伤两大类，变性一般为可逆性损伤，而细胞死亡则为不可逆性损伤。
（一）可逆性损伤
可逆性损伤（reversible injury）包括变性或物质沉积。变性（degeneration）指细胞或间质内出现异常物质或正常物质的量显著增多，并伴有不同程度的功能障碍。也有将正常物质的量显著增多称为细胞内沉积（intracellular accumulation），而有的则称为细胞沉积物（cell deposits），但其大多仍属于传统的变性范畴。
1.水样变性 在正常情况下，细胞内外的水分互相交流协调一致，保持着机体内环境的稳定。当缺氧、毒性物质损坏线粒体内ATP产生时，细胞膜上的钠泵功能降低，使细胞膜对电解质的主动运输功能发生障碍，更多的钠、钙离子和水进入细胞内，而细胞内钾离子外逸，导致细胞内水分增多，形成细胞肿胀，称为细胞的水变性（hydropic degeneration），也称细胞水肿。
病理变化 光镜下，水样变性的细胞体积增大，因胞质内水分含量增多，变得透明、淡染，甚至出现空泡，可称为空泡变性，严重时胞核也可淡染，整个细胞膨大如气球，故有气球样变性之称。电镜下，可见胞质基质疏松，电子密度降低，线粒体肿胀、嵴变短变少，内质网扩张，核糖体脱失，呈空泡状。上述改变常见于心、肝、肾等实质性器官（图1-8、图1-9）。
图1-8 肝水样变性（肉眼）
肝肿胀，边缘变钝，苍白而混浊
图1-9 肝水样变性（光镜）
肝细胞体积增大，胞质透明、淡染，核居中
细胞水样变性过去常称为混浊肿胀（简称浊肿），这是因为受累脏器肿胀，边缘变钝，苍白而混浊而得名，为了避免混淆，目前已不再使用混浊肿胀这一名词。细胞水样变性是一种可复性的损伤，但是严重的细胞水样变化也可发展为细胞死亡。
2.脂肪变（性）或脂肪沉积 正常情况下，除脂肪细胞外的实质细胞内一般不见或仅见少量脂滴，如果这些细胞中出现脂滴或脂滴明显增多，则称为脂肪变性（fatty degeneration）或脂肪变（fatty change）。
脂滴的主要成分为中性脂肪，也可有磷脂及胆固醇等。在石蜡切片中，脂滴被有机溶剂所溶解，故表现为空泡状，有时不易与水样变性之空泡相区别，此时可将冰冻切片用苏丹Ⅲ或锇酸作脂肪染色来加以鉴别，前者将脂肪染成橘红色（图1-10），后者将其染成黑色。脂肪变性主要见于肝、心、肾等实质器官，因为肝脏是脂肪代谢的重要场所，所以肝脂肪变性最为常见。脂肪变性时最初形成的脂滴很小，电镜下可见脂滴为电子密度较高、有界膜包绕的圆形均质小体，称为脂质小体（liposome），以后可逐渐融合为较大脂滴，此时常无界膜包绕而游离于胞质中，并可在光镜下察见。
图1-10 脂肪肝
苏丹Ⅲ将脂肪染成橘红色
（1）肝脂肪变性：肝脏的脂肪变性与肝脏的脂肪代谢紊乱有关。众所周知，肝脏既能从血液中吸收脂肪酸，经其酯化形成脂肪，又能将糖类转化为脂肪酸。无论何种途径来的脂肪酸，仅有少部分在肝细胞的线粒体中进行β氧化，产生能量，供肝细胞本身利用，而大部分脂肪酸在光面内质网中合成磷脂和三酰甘油，并与该处合成的胆固醇、载脂蛋白结合，形成前β脂蛋白，输入血液中，在脂库中储存，或供其他组织利用。还有少部分磷脂或其他类脂，与蛋白质、糖类等结合，形成细胞的结构成分。在上述过程中，任何一个环节发生障碍，均可造成肝细胞的脂肪变性：①脂蛋白的合成发生障碍：当合成脂蛋白的原料，磷脂或组成磷脂的胆碱、甲硫氨酸等物质缺乏，或者由于化学毒物或其他毒素破坏内质网结构或抑制某些酶的活性时，脂蛋白及组成脂蛋白的磷脂、蛋白质的合成就会发生障碍，因而可导致肝细胞不能将三酰甘油正常地合成脂蛋白，并运出肝细胞，造成脂肪在肝细胞内的堆积；②中性脂肪合成过多：饥饿状态或某些疾病如糖尿病患者的糖利用障碍时，需从脂库中动用大量脂肪，它们以脂肪酸的形式进入肝脏，从而使肝细胞内合成脂肪过多，以至于超过了肝脏将其氧化利用和合成脂蛋白运输出去的能力，导致脂肪在肝细胞中的蓄积；③脂肪酸氧化障碍：肝脏在淤血、缺氧、感染、中毒和过敏反应等情况下，均可使肝细胞受损，影响脂肪酸的氧化及脂蛋白的合成，致使肝细胞对脂肪的利用下降，造成肝细胞内脂肪量过多。
病理变化 肉眼观，轻度脂肪变性，肝脏可无明显改变。如果脂肪变性弥漫而严重时，肝脏可明显肿大，色变黄，触之有油腻感，称为脂肪肝（fatty liver）（图1-11）。光镜下，早期肝脂肪变性，可表现为在肝细胞核周围出现小的脂肪空泡。以后随着脂肪变性的加重，空泡逐渐变大，分布于整个胞质中。严重者融合成一个大泡，将细胞核挤向一边，形态与脂肪细胞类似（图1-12）。肝脂肪变性在肝小叶中的分布与其病因有一定关系。肝淤血时，小叶中央区缺血较重，因此脂肪变性首先在中央区发生。若长期缺血，则小叶中央区肝细胞可萎缩、消失，于是小叶周边区也因缺氧而发生脂肪变性。磷中毒时，肝脂肪变性首先发生在小叶周边部，然后，累及整个肝小叶。
图1-11 肝脂肪变性
肝肿大，色变黄，触之有油腻感
图1-12 肝细胞脂肪变性
肝细胞胞质内可见大小不一的脂肪空泡，将核挤向一边
肝脏的脂肪变性是可复性的。病因消除后，病变的肝细胞在形态和功能上可恢复正常。严重的肝脂肪变性，肝细胞可出现坏死、纤维组织增生，进而可发展成为肝硬化。
（2）心肌脂肪变性：正常心肌含少量脂滴。发生脂肪变性时，心肌细胞内脂滴含量显著增多。心肌脂肪变性多见于贫血、缺氧、中毒（磷、砷等）及严重感染等（白喉和痢疾等）。心肌脂肪变性好发于乳头肌和心内膜下心肌。由于心肌血管分布的特点，心肌各部位缺氧程度轻重不一，故脂肪变性程度也不一，重者呈黄色条纹，轻者呈暗红色，两者相间排列，状似虎皮，故称为“虎斑心”（图1-13）。严重的心肌脂肪变性时（白喉感染，心肌可呈弥漫性脂肪变性）心肌全部呈灰黄色，可以看不出斑纹。光镜下，脂肪变性的心肌细胞质中出现细小、串珠样脂肪空泡，排列于纵行的肌纤维间。电镜下，脂质小体主要出现在心肌纤维Z带附近和线粒体分布区内。
图1-13 心肌脂肪变性
黄色和暗红色，两者相间排列
严重的心肌脂肪变性，可使心肌收缩力减弱，甚至可导致心力衰竭。
（3）肾脂肪变性：在严重贫血、缺氧、中毒和一些肾脏疾病时，由于肾小球毛细血管基底膜受损，通透性增高，肾小管特别是近曲小管上皮细胞可吸收漏出的脂蛋白而导致脂肪变性。光镜下，可见近曲小管上皮细胞胞质内，出现多数脂滴，常位于细胞基底部和细胞核周围。严重的肾脏脂肪变性，也可累及远曲小管甚至集合管上皮细胞。肉眼观，肾脏体积增大，被膜紧张，切面可见皮质增厚，略呈浅黄色。
3.玻璃样变性 玻璃样变性（hyaline degeneration）又称透明变性，系指在细胞内或间质中，出现均质、半透明的玻璃样物质，在HE染色切片中呈均质性红染。玻璃样变性仅是形态学的描述，不同的组织，发生变性的原因、机制有所不同。它可以发生在结缔组织、血管壁，有时也可见于细胞内。
（1）结缔组织玻璃样变性：常见于纤维瘢痕组织内。肉眼观，灰白、半透明状，质地坚韧，缺乏弹性（图1-14）。光镜下，纤维细胞明显减少，陈旧的瘢痕组织胶原纤维增粗并互相融合成为均质无结构红染的梁状、带状或片状，失去纤维性结构（图1-15）。其发生机制尚不清楚，有人认为在纤维瘢痕老化过程中，原胶原蛋白分子之间的交联增多，胶原原纤维也互相融合，其间有较多的糖蛋白积聚，形成所谓玻璃样物质；也有人认为可能由于缺氧、炎症等原因，造成局部p H升高或温度升高，致使原胶原蛋白分子变性成明胶并互相融合所致。
图1-14 胸膜透明玻璃样变性（肉眼）
灰白、半透明，质地坚韧，缺乏弹性
图1-15 结缔组织玻璃样变性（光镜）
胶原纤维增粗并互相融合成为呈嗜伊红宽带状结构
（2）血管壁的玻璃样变性：多发生于高血压病时的肾、脑、脾及视网膜的细小动脉。高血压病时，全身细小动脉持续痉挛，导致血管内膜缺血受损，通透性增高，血浆蛋白渗入内膜下，在内皮细胞下凝固，呈均匀、嗜伊红无结构的物质。此外，内膜下的基底膜样物质也增多。上述改变可使细小动脉管壁增厚、变硬，管腔狭窄、甚至闭塞（图1-16）。血流阻力增加，使血压升高，此即细动脉硬化症（arteriolosclerosis），可引起心、肾和脑的缺血。
图1-16 脾中央动脉透明变性
细小动脉管壁增厚、变硬，管腔狭窄、甚至闭塞
（3）细胞内玻璃样变性：细胞内玻璃样变性是指细胞内过多的蛋白质沉积（intracellular accumulation of proteins）引起细胞发生了形态学改变。光镜下，常表现为圆形、嗜伊红的小体或团块。电镜下，可呈均质状、细丝状或晶体状。可见于以下病理状态：①肾小球肾炎或伴有明显蛋白尿的其他疾病时，肾脏近曲小管上皮细胞胞质内，可出现大小不等的圆形红染小滴（玻璃小滴）。这是血浆蛋白经肾小球滤出，又被肾小管上皮细胞吞饮并在胞质内融合成玻璃样小滴的缘故。②慢性炎症时，浆细胞胞质内出现红染的圆形的玻璃样物质，称为拉塞尔小体（Russell's body），是免疫球蛋白在细胞内堆积的结果。③病毒性肝炎和酒精性肝病时，肝细胞内出现的红染的玻璃样物质，称为马洛里小体（Mallory's body）（图1-17）。电镜下，这种物质由密集的细丝构成，是细胞内角蛋白聚集的结果。④蛋白质折叠缺陷。由核糖体产生的多肽链，经α螺旋、β折叠形成蛋白质二级结构，在二级结构的基础上，折叠形成具有三级结构的有功能的蛋白质。当蛋白质折叠缺陷时，蛋白质结构、功能、转运和分泌都会受到影响，引起蛋白质在细胞内聚集。如α1抗胰蛋白酶缺陷时，由于基因突变，导致α1抗胰蛋白酶在肝细胞内折叠迟缓，不能正常分泌，引起α1抗胰蛋白酶在肝细胞内沉积。同时，由于α1抗胰蛋白酶缺陷，肺内蛋白酶水平过高，引起患者发生肺气肿。神经变性疾病（阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病）和淀粉样变性也是由于折叠缺陷引起的蛋白质在细胞内或间质中沉积，导致蛋白质折叠缺陷的原因有基因突变、老化、环境因素等。白喉患者的心肌细胞、肠伤寒的腹直肌细胞内也可发生玻璃样变性。
图1-17 肝细胞内透明变性
细胞质内见粉染玻璃样小滴
4.黏液样变性 组织间质出现类黏液的聚集称为黏液样变性（mucoid degeneration）。肉眼观，组织肿胀，切面灰白透明，似胶冻状。光镜下，病变部位间质疏松，充以淡蓝色胶状物。其中，散在一些多角形或星芒状并以突起互相连缀的细胞。
结缔组织黏液样变性，常见于纤维瘤、平滑肌瘤等间叶性肿瘤，也可见于急性风湿病时心血管壁及动脉粥样硬化时的血管壁。甲状腺功能低下时，全身真皮及皮下组织的基质中，有类黏液及水分潴留，称为黏液性水肿（myxedema）。这可能是因为甲状腺激素分泌减少，类黏液的主要成分透明质酸降解减弱所致。
一般认为，黏液样变性的结缔组织，当病因去除后，可逐渐恢复其形态与功能。但是严重而持久的黏液样变性，可引起纤维组织增生导致组织的硬化。
5.淀粉样变性 组织内有淀粉样物质（amyloid）沉着称为淀粉样变性（amyloid degeneration），亦称淀粉样物质沉着症（amyloidosis）。淀粉样物质遇碘时可被染成棕褐色，再加硫酸后呈蓝色，与淀粉遇碘时的反应相似，故称之为淀粉样变性。肉眼观，病变为灰白色，质地较硬，富有弹性。光镜下，淀粉样物质呈淡伊红染色、均匀一致、云雾状、无结构的物质。刚果红染色为橘红色，淀粉样物质常分布于细胞间或沉积在小血管的基底膜下，或沿组织的网状纤维支架分布。电镜下，淀粉样物质为纤细的无分支的丝状纤维构成。
淀粉样变性可为局部性的，也可为全身性的，其淀粉样物质生物化学本质也各不相同。与慢性炎症有关的局部性淀粉样变性多见于睑结膜、舌、喉、上呼吸道、肺、膀胱和皮肤等处，由于淀粉样物质沉着，局部形成结节，常伴有大量浆细胞等慢性炎细胞浸润。多发性骨髓瘤分泌的淀粉样物质为淀粉样轻链（amyloid light chain，AL）。与内分泌有关的局部性淀粉样变性发生在甲状腺髓样癌、胰岛细胞瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤的间质内或2型糖尿病患者的胰岛中，淀粉样物质内含有多肽激素或其他蛋白质。老年人的心脏也可出现心脏内淀粉样物质沉着，引起心脏功能下降，称为老年性心脏淀粉样物质沉着症，其沉着物质为淀粉样转甲状腺蛋白。老年性大脑疾病如阿尔茨海默病脑组织中沉积物为β2淀粉样蛋白。全身性淀粉样变性可发生在长期慢性炎症疾病（结核病、支气管扩张症、慢性骨髓炎、类风湿关节炎、畸形性脊椎炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病等）。这是由于炎症对组织和细胞的反复破坏引起的继发性病变，因而引起AA型淀粉样物质（amyloid associated protein，AA）沉着。家族性淀粉样变性也可表现为全身性病变。因肾衰竭而长期血液透析的患者的关节、肌腱和滑膜也可发生淀粉样变性，这是由于β2微球蛋白（beta2-microglobulin）不能通过透析膜，在血液循环中维持高水平，并在关节、肌腱和滑膜等部位沉积引起的。
6.细胞内糖原沉积 细胞内糖原沉积（intracellular accumulation of glycogen）发生于葡萄糖和糖原代谢异常的患者。糖原为水溶性，在非水溶性固定剂（如乙醇）中保存较好。在一般HE染色切片中，糖原被溶去呈透明的泡状；PAS（periodic acid-schiff）染色中呈玫瑰红色。细胞内糖原沉积常发生于糖尿病（diabetes mellitus）患者近曲小管远端的上皮细胞内，甚至在肝细胞、心肌细胞和胰岛B细胞内。患糖原沉着病（glycogen storage disease）时，由于患者糖原合成或降解的酶缺陷，也导致糖原在细胞内沉积。
7.病理性色素沉积 色素（pigments）是机体组织中的有色物质。有些色素是正常组织内存在的，如黑色素；有些色素是疾病状态下出现的，如肺内炭末颗粒沉着，称为病理性色素（pathological pigment）。根据来源不同，这些色素可分为内源性和外源性两类。内源性色素主要由机体细胞本身合成，如含铁血黄素、胆色素、脂褐素和黑色素等；外源性色素主要来自体外，如炭末、文身的色素等。
（1）炭末：炭末（coal dust）来自体外，通过吸入到达人体肺部。肺内炭末沉积十分常见。肺组织内，可见大小不等的炭末颗粒，严重者，整个肺脏呈黑色。被吸入的炭末在肺内可被巨噬细胞吞噬，通过淋巴管引流，可沉积在肺间质及肺淋巴结内。肺内严重的炭末沉积，可产生肺纤维化和肺气肿，引起严重的肺脏疾患。
（2）黑色素：在酪氨酸酶的作用下，黑色素细胞胞质中酪氨酸氧化聚合而产生的棕褐色细颗粒为黑色素（melanin）（图1-18）。黑色素细胞因含有酪氨酸酶，故当加上多巴时，则出现与黑色素相似的物质，称多巴反应阳性；相反，表皮下吞噬了黑色素的组织细胞，因不含酪氨酸酶，故多巴反应阴性。用此方法可以鉴别黑色素细胞和噬黑色素细胞。促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌增多可致全身性皮肤黑色素增多。局限性黑色素增多则见于黑色素痣及黑色素瘤等。
图1-18 皮内痣
真皮内巢状分布的痣细胞，胞质内含有黑色素
（3）脂褐素：脂褐素（lipofuscin）是细胞内自噬溶酶体中不能被溶酶体酶消化的细胞器碎片而形成的黄褐色颗粒，其成分是脂质和蛋白质的混合体，源自于自由基催化的细胞膜不饱和脂肪酸的过氧化作用。脂褐素多见于老年人及一些慢性消耗性疾病患者的心、肝和肾细胞内，故又有“消耗性色素”之称。脂褐素也可见于正常人的附睾上皮细胞、睾丸间质细胞、肾上腺皮质网状带细胞和神经细胞的胞质中。
（4）含铁血黄素：含铁血黄素（hemosiderin）是由铁蛋白（ferritin）微粒集结而成的色素颗粒，呈金黄色或棕黄色，具有折光性。由于含铁血黄素分子中，含有三价铁，普鲁士蓝或柏林蓝反应呈蓝色。含铁血黄素是由血红蛋白被巨噬细胞溶酶体分解、转化而形成的。慢性肺淤血时，漏入肺泡腔内的红细胞被巨噬细胞吞噬后，形成含铁血黄素。由于这种吞噬大量含铁血黄素的巨噬细胞常出现在左心衰竭患者，故此细胞又称心力衰竭细胞（heart failure cell）（图1-19）。此外，溶血性贫血时，可有大量红细胞被破坏，所以可出现全身性含铁血黄素沉积，常沉积于肝、脾、淋巴结和骨髓等器官和组织内。
图1-19 慢性肺淤血
肺泡腔内吞噬大量含铁血黄素的巨噬细胞
图1-20 动脉粥样硬化斑块钙化
见蓝染颗粒状钙盐沉着
8.病理性钙化 正常机体内，仅在骨和牙齿中含有固体钙盐。如果在骨和牙齿以外的其他组织内有固体钙盐沉积，则称之为病理性钙化（pathologic calcification）。沉积的钙盐主要是磷酸钙，其次为碳酸钙。组织内有少量钙盐沉积时，肉眼难以辨认；多量时，则表现为石灰样坚硬颗粒或团块状外观。HE染色切片中，钙盐呈蓝色颗粒状。起初，钙盐颗粒微细，以后可聚集成较大颗粒或团块（图1-20）。
病理性钙化可分为营养不良性钙化和转移性钙化两种类型。
（1）营养不良性钙化：营养不良性钙化（dystrophic calcification）是指变性、坏死的组织或异物的钙盐沉积，较常见。而机体本身并无全身性钙、磷代谢障碍，血钙正常。此型钙化常发生在结核坏死灶、脂肪坏死灶、动脉粥样硬化斑块、玻璃样变性或黏液样变性的结缔组织、坏死的寄生虫体和虫卵及其他异物等。
（2）转移性钙化：由于全身性的钙、磷代谢障碍，引起机体血钙或血磷升高，导致钙盐在未受损伤的组织内沉积，称为转移性钙化（metastatic calcification）。此种钙化较少见，多见于甲状旁腺功能亢进、过多接受维生素D或骨肿瘤造成骨组织严重破坏时，大量骨钙入血，血钙增高，使钙盐可沉积在全身许多未受损伤的组织中。常见的钙盐沉积部位有肾小管、肺泡和胃黏膜等处。
病理性钙化对机体的影响包括：少量的钙盐沉积，有时可被溶解、吸收；当大量钙盐沉积时，则难以完全吸收，它可以作为一种异物长期存在于机体组织中，刺激周围纤维组织增生，将其包裹，并可在钙化的基础上发生骨化，对机体的影响依具体情况而有所不同。例如，血管壁钙化后可以变硬、变脆，容易引起破裂出血；心瓣膜在变性、坏死基础上的钙化则可使瓣膜变硬、变形，从而引起血流动力学发生改变；结核病灶的钙化，可使其内的结核杆菌失去活力，使局部病变停止发展，病情处于相对稳定阶段。但是结核杆菌往往可在病灶中生活很长时间，一旦机体抵抗力低下时，疾病可能会复发。转移性钙化中，未受损伤的肾、肺、胃黏膜的钙盐沉积，可使这些组织本身功能下降甚至丧失。
（二）不可逆损伤
各种损伤严重时，细胞发生不可逆性代谢、结构和功能障碍时，可导致细胞的死亡。细胞死亡（cell death）主要有两种类型：坏死和凋亡。
1.坏死 活体内局部组织、细胞的死亡称为坏死（necrosis）。坏死组织细胞的代谢停止，功能丧失。凡是能引起损伤的因子，只要其作用达到一定的强度或持续一定时间，使受损组织和细胞的代谢完全停止即可引起局部组织和细胞的死亡。坏死的形态变化可以是由损伤细胞内的水解酶降解所致，也可以由游走来的白细胞释放的水解酶的作用引起。
（1）形态学改变：肉眼观，如坏死组织范围小常不能辨认。即使坏死组织范围较大，早期肉眼观察也不易识别。临床上把确实失去生活能力的组织称为失活组织。一般失活组织外观无光泽，比较混浊，失去正常组织的弹性；因无正常的血液供给而温度较低，摸不到血管搏动，在清创术中切除失活组织时，没有新鲜血液自血管流出；失活组织失去正常感觉（皮肤痛、触痛）及运动功能（肠管蠕动）等变化。上述各点并非失活组织的绝对指征，因此要全面观察、综合判断。
光镜下要在细胞坏死后10小时以上才能识别。电镜检查、组织化学方法、活细胞染色可以帮助判别早期细胞死亡。
1）细胞核的改变：细胞核的改变是细胞坏死的主要形态学标志，表现为：①核浓缩（pyknosis）：即由于核脱水使染色质浓缩，染色变深，核体积缩小；②核碎裂（karyorrhexis）：核染色质崩解为小碎片，核膜破裂，染色质碎片分散在胞质内；③核溶解（karyolysis）：在脱氧核糖核酸酶的作用下，染色质的DNA分解，细胞核失去对碱性染料的亲和力，因而染色变淡，甚至只能见到核的轮廓。最后，核的轮廓也完全消失（图1-21）。
图1-21 细胞坏死形态示意图
坏死细胞核的上述变化过程，可因损伤因子作用的强弱和发展过程的快慢而出现不同改变。损伤因子作用较弱，病变经过缓慢时（如缺血性梗死），细胞核的变化可以从核固缩、核碎裂、核溶解顺序逐渐发生。但若损伤因子强烈、经过急剧（如中毒）时，则常发生染色质边集，继而进入核碎裂，甚至也可以从正常细胞核直接发生核溶解。
2）细胞质的改变：由于胞质嗜碱性物质核糖体逐渐减少或丧失，使胞质与碱性染料的结合减少，而与酸性染料伊红的结合力增高而呈嗜酸性。
3）间质的改变：在各种溶解酶的作用下，间质的基质崩解，胶原纤维肿胀、崩解、断裂或液化。坏死的细胞和崩解的间质融合成一片模糊的颗粒状、无结构的红染物质。
上述坏死形态改变虽然属于坏死后的自溶变化，但与机体死亡后的组织自溶不同，活体局部组织坏死能引起明显的炎症反应，而尸体自溶不伴有炎症反应。
（2）类型：
1）凝固性坏死：坏死组织因为失水变干、蛋白质凝固，而变为灰白色或黄白色比较干燥结实的凝固体，故称为凝固性坏死（coagulative necrosis）。凝固性坏死常见于心、肾、脾等器官的缺血性坏死（梗死）。肉眼观，开始阶段，由于周围组织液进入坏死组织而出现明显肿胀，色泽灰暗，组织纹理模糊。以后坏死灶逐渐变硬，呈土黄色，坏死灶周围常出现一炎性出血带与健康组织分界（图1-22）。光镜下，可见坏死组织的细胞核固缩、核碎裂、核溶解及胞质呈嗜酸性染色，但组织结构的轮廓依然存在（图1-23）。如肾的贫血性梗死早期，肾小球及肾小管的细胞已呈坏死改变，但肾小球、肾小管及血管等轮廓仍可辨认。心肌的凝固性坏死，心肌细胞的核消失，但心肌细胞的轮廓仍存在。脾的贫血性梗死也如此。
图1-22 脾凝固性坏死（肉眼）
坏死灶呈土黄色，周围出现一炎性出血带与健康组织分界清楚
图1-23 脾凝固性坏死（光镜）
梗死界限清楚，有炎细胞浸润，梗死区内组织轮廓清晰，但细胞核溶解消失
2）液化性坏死：有些组织坏死后被酶分解成液体状态，并可形成坏死囊腔称为液化性坏死（liquefactive necrosis）（图1-24）。此时，坏死组织的水解占主导地位。与凝固性坏死相反，液化性坏死主要发生在含蛋白质少，脂质多（如脑）或产生蛋白酶多（如胰腺）的组织。发生在脑组织的液化性坏死又称为脑软化（图1-25）。化脓性炎症渗出的中性粒细胞能产生大量蛋白水解酶，将坏死组织溶解而发生液化性坏死。阿米巴脓肿也属于液化性坏死。
图1-24 脑液化性坏死（肉眼）
形成坏死囊腔
图1-25 脑液化性坏死（光镜）
淡染区内细胞坏死，组织结构消失，呈筛网状
3）特殊类型的坏死
a.干酪样坏死：干酪样坏死（caseous necrosis）主要见于由结核杆菌引起的坏死，是凝固性坏死的一种特殊类型。干酪样坏死组织分解比较彻底，因而光镜下不见组织轮廓只见一些红染的无结构颗粒物质（图1-26）。由于组织分解较彻底，加上含有较多的脂质（主要来自结核杆菌及中性粒细胞），因而坏死组织略带黄色，质软，状似干酪，故称干酪样坏死（图1-27）。这种坏死不易吸收，可能和坏死组织里含有大量脂质有关。
图1-26 结核结节
病变中心为干酪样凝固性坏死，组织结构消失，呈红染的细颗粒状结构（→），边缘见朗汉斯巨细胞（↓）
图1-27 肾结核
坏死组织略带黄色，状似干酪
b.脂肪坏死：脂肪坏死（fat necrosis）分为酶解性和外伤性两种。前者常见于急性胰腺炎时，此时胰腺组织受损，胰酶外逸并被激活，引起胰腺自身及其周围器官的脂肪组织分解为脂肪酸与甘油，其中的脂肪酸与钙结合形成钙皂，常呈灰白色斑点或斑块。光镜下，坏死的脂肪细胞仅留下模糊的轮廓。外伤性脂肪坏死则大多见于乳房，此时受损伤的脂肪细胞破裂，脂滴外逸，并常在乳房内形成肿块，光镜下可见其中含有大量吞噬脂滴的巨噬细胞（泡沫细胞）和多核异物巨细胞。
c.纤维素样坏死：纤维素样坏死（fibrinoid necrosis）是发生在间质、胶原纤维和小血管壁的一种坏死。光镜下，病变部位的组织结构消失，变为境界不甚清晰的颗粒状、小条或小块状无结构物质，呈强嗜酸性，似纤维蛋白，有时纤维蛋白染色呈阳性，故称此为纤维蛋白样坏死（图1-28）。以往误认为上述病变是一种可逆性改变，称为纤维素样变性（fibrinoid degeneration）。纤维素样坏死常见于急性风湿病、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎等过敏反应性疾病。此外，恶性高血压病、消化性溃疡的小血管壁甚至正常胎盘绒毛的血管壁也可发生纤维素样坏死。
图1-28 血管壁纤维素样坏死
血管壁呈强嗜酸性，似纤维蛋白
d.坏疽：组织坏死后继发腐败菌的感染而呈现黑色、暗绿色等特殊形态改变，称为坏疽（gangrene）。坏死组织经腐败菌分解产生硫化氢，后者与血红白中分解出来的铁相结合形成硫化铁，使坏死组织呈黑色。坏疽分为以下三种类型。
干性坏疽（dry gangrene）大多见于动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎和冻伤等疾患的四肢末端。因动脉阻塞，静脉回流仍通畅，故坏死组织的水分少，再加上体表水分易于蒸发，致使病变部位干燥皱缩，呈黑褐色，与周围健康组织之间有明显的分界线（图1-29）。由于坏死组织比较干燥，因此腐败菌感染一般较轻。
图1-29 足干性坏疽
坏死组织呈黑褐色，分界清楚，大趾已截肢
图1-30 肠湿性坏疽
炎症比较弥漫，故坏死组织与健康组织间无明显分界线
湿性坏疽（wet gangrene）多发生于与外界相通的内脏（肠、子宫、肺等），也可见于四肢（伴有淤血水肿时）。此时由于坏死组织含水分较多，故腐败菌感染严重，局部明显肿胀，呈暗绿色或污黑色。腐败菌分解蛋白质，产生吲哚、粪臭素等，造成恶臭。由于病变发展较快，炎症比较弥漫，故坏死组织与健康组织间无明显分界线（图1-30）。同时组织坏死腐败所产生的毒性产物及细菌毒素被吸收后，可引起全身中毒症状，甚至可发生中毒性休克而死亡。常见的湿性坏疽有坏疽性阑尾炎、肠坏疽、肺坏疽及产后坏疽性子宫内膜炎等。
气性坏疽（gas gangrene）为湿性坏疽的一种特殊类型，主要见于严重的深达肌肉的开放性创伤并合并产气荚膜梭菌等厌氧菌感染时。细菌分解坏死组织时产生大量气体，使坏死组织内含大量气泡，按之有“捻发”音。气性坏疽病变发展迅速，中毒症状明显，后果严重，需紧急处理。
（3）坏死的结局：
1）溶解吸收：较小的坏死灶可由来自坏死组织本身和中性粒细胞释放的蛋白水解酶将坏死物质进一步分解液化，然后由淋巴管或血管吸收，不能吸收的碎片则由巨噬细胞吞噬消化，留下的组织缺损，则由细胞再生或肉芽组织予以修复。
2）分离排出：较大坏死灶不易完全吸收，其周围发生炎症反应，白细胞释放蛋白水解酶，加速坏死边缘坏死组织的溶解吸收，使坏死灶与健康组织分离。坏死灶如位于皮肤或黏膜，脱落后形成缺损。局限在表皮和黏膜层的浅表缺损，称为糜烂（erosion）；深达皮下和黏膜下的缺损称为溃疡（ulcer）。肾、肺等内脏器官坏死组织液化后可经相应管道（输尿管、气管）排出，留下空腔，成为空洞（cavity）。深部组织坏死后形成开口于皮肤或黏膜的盲性管道，称为窦道（sinus）。体表与空腔器官之间或空腔器官与空腔器官之间两端开口的病理性通道称为瘘管（fistula）。
3）机化：坏死组织如不能完全溶解吸收或分离排出，则由周围组织的新生毛细血管和纤维母细胞等组成肉芽组织长入并逐渐将其取代，最后变成瘢痕组织。这种由新生肉芽组织取代坏死组织或其他异常物质（如血栓等）的过程称为机化（organization）。
4）包裹、钙化：坏死组织范围较大，或坏死组织难以溶解吸收，或不能完全机化，则由周围新生结缔组织加以包围，称为包裹（encapsulation）。坏死组织可继发营养不良性钙化，大量钙盐沉积在坏死组织中，如干酪样坏死的钙化。
2.凋亡 凋亡（apoptosis）是指机体细胞在发育过程中或在某些因素作用下，通过细胞内基因及其产物的调控而发生的一种程序性细胞死亡（programmed cell death）。一般表现为单个细胞的死亡，且不伴有炎症反应。
（1）细胞凋亡的意义：细胞凋亡普遍存在于生物界，不仅发生于生理状态下，也发生于病理状态下。由于细胞凋亡对胚胎发育及形态发生（morphogenesis）、组织内正常细胞群的稳定、机体的防御和免疫反应、疾病或中毒时引起的细胞损伤、老化、肿瘤的发生进展起着重要作用，并具有潜在的治疗意义，所以是生物医学研究的热点。
细胞凋亡过多可引起疾病发生，如：①艾滋病的发展过程中，CD4＋T细胞数目的减少；②移植排斥反应中，细胞毒性T细胞介导的细胞死亡；③缺血及再灌注损伤，导致心肌细胞和神经细胞的凋亡增多；④神经系统退化性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病）的重要原因是细胞凋亡的异常增加。神经细胞的凋亡参与老化及阿尔茨海默病的发生。阿尔茨海默病是一种常见的老年病，患者在临床上表现为进行性的智力减退。⑤暴露于电离辐射可引起多种组织细胞的凋亡。
细胞凋亡过少也可引起疾病发生：在肿瘤的发生过程中，诱导凋亡的基因如p53等失活、突变，而抑制凋亡的基因如bcl-2等过度表达，都会引起细胞凋亡显著减少，在肿瘤发病学中具有重要意义；针对自身抗原的淋巴细胞的凋亡障碍可导致自身免疫性疾病；某些病毒能抑制其感染细胞的凋亡而使病毒存活。
（2）细胞凋亡的形态变化：电镜下，细胞凋亡的形态学变化是多阶段的，可分为：①细胞质浓缩，核糖体、线粒体等聚集，细胞体积缩小，结构更加紧密。②染色质逐渐凝聚成新月状附于核膜周边，嗜碱性增强。细胞核固缩呈均一的致密物，进而断裂为大小不一的片段。③胞膜不断出芽、脱落，细胞变成数个大小不等的由胞膜包裹的凋亡小体（apoptotic bodies）（图1-31）。凋亡小体内可含细胞质、细胞器和核碎片，有的不含核碎片。④凋亡小体被具有吞噬功能的细胞如巨噬细胞、上皮细胞等吞噬、降解。⑤凋亡发生过程中，细胞膜保持完整，细胞内容物不释放出来，所以不引起炎症反应。
图1-31 典型凋亡小体
染色质呈新月状，凋亡小体内可见细胞器
图1-32 凋亡细胞
凋亡细胞（→）与邻近细胞分离，胞质嗜酸性，核浓缩
光镜下，凋亡一般累及单个或少数几个细胞，凋亡细胞呈圆形，胞质红染，细胞核染色质聚集成团块状（图1-32）。由于凋亡细胞迅速被吞噬，又无炎症反应，因此，在常规切片检查时，一般不易发现，但在某些组织如反应性增生的次级淋巴滤泡生发中心则易见到。病毒性肝炎时，嗜酸性小体形成即是细胞凋亡。
（3）细胞凋亡的机制：细胞凋亡是一系列依赖能量的分子水平变化的终点，包括以下四个阶段。
1）细胞外通路：引起凋亡的信号可以来自细胞外，通过跨膜传导对细胞内的调控分子起作用；也可以直接作用于细胞内的靶分子。一些跨膜作用的抑制因子（生长因子、某些激素、细胞因子、某些病毒蛋白等）具有抑制凋亡的作用，有利于细胞的生存。当这些因子缺乏时，会激发细胞凋亡。另外一些跨膜作用的刺激因子通过受体与配体的结合而激活细胞凋亡程序，其中最重要的是肿瘤坏死因子受体家族。此外，尚有多种其他凋亡诱导因子。在胚胎发育过程中，形态发生蛋白、生长因子、分化因子对细胞凋亡可起促进作用，又可起抑制作用。
2）细胞内通路：细胞内的某些特异蛋白与细胞死亡信号相连接，这些特异蛋白对细胞的死亡与否起决定作用。Bcl-2蛋白家族是调节线粒体通透性的主要成分，通过形成同源（Bcl-2／Bcl-2，Bax／Bax）和异源（Bcl-2／Bax）二聚体对细胞凋亡进行调控。Bcl-2同源二聚体抑制细胞凋亡，Bax同源二聚体促进细胞凋亡。此外，细胞表面受体Fas（CD95），属TNFR家族，当免疫细胞产生的Fas的配体与T细胞表面的Fas结合时，也启动了死亡程序。这种Fas-Fas配体介导的凋亡在清除免疫反应（如自身免疫病）中被激活的淋巴细胞非常重要。
3）执行凋亡：细胞凋亡的实施是通过蛋白水解的一系列连锁反应实现的。各种组织的细胞凋亡都要激活半胱天冬酶（caspase）家族。半胱天冬酶成员作为酶原的形式存在于细胞内，经裂解激活后，迅速启动序列性酶解死亡程序，裂解细胞骨架和细胞核蛋白基质并激活了核酸内切酶。在内源性核酸内切酶作用下，DNA进行有控降解，产生长度为180～200 bp整倍数的DNA片段，这正好是缠绕组蛋白多聚体的长度，提示染色质DNA恰好是在核小体与核小体连接部被切断。(https://www.daowen.com)
4）搬运凋亡细胞：凋亡细胞碎片的表面有标志分子（血小板反应素、黏附糖蛋白）有利于邻近的巨噬细胞以及其他细胞的识别、吞噬和处理。凋亡细胞的吞噬搬运过程非常有效而迅速，凋亡细胞很快消失，不留痕迹，也无炎症反应。
（4）细胞凋亡与坏死的区别：细胞坏死与凋亡的形态改变不同（图1-33），坏死表现为细胞肿大，细胞器肿胀、破坏，细胞核早期无变化，晚期染色质破碎断裂成许多不规则的小凝块，呈簇状，胞膜破裂，胞内容物释放，诱发炎症反应。坏死是成群的细胞死亡，凋亡则是单个细胞的死亡，无炎性反应（表1-1）。
图1-33 细胞凋亡与细胞坏死模式图
表1-1 细胞凋亡与坏死的区别
目前有文献报道了细胞死亡的另一种方式：胀亡（oncosis）。从细胞核的变化看，细胞凋亡强调核碎裂和细胞皱缩，而胀亡强调核溶解。这一观点能否被普遍接受，有待实践和时间的检验。
3.自噬
自噬（autophagy）是指细胞对其细胞内受损伤的细胞器和蛋白质依赖自身溶酶体途径进行降解的现象和过程，自噬产生的氨基酸、脂肪酸等降解产物可被细胞再重新利用。自噬主要包括两个步骤：先是胞内的目标物被膜结构包裹形成自噬小泡以及自噬小泡与溶酶体结合形成自噬溶酶体；接着自噬溶酶体对胞内物质进行降解。
细胞凋亡、坏死和自噬是3种不同的细胞死亡方式，共同维持着机体的自我平衡。自噬具有双重性，一方面作为细胞的保护机制防止细胞死亡，另一方面又会促使细胞走向凋亡，因此自噬不仅是死亡程序管理者，本身也是执行者。
自噬的主要作用是在应激状态下为细胞生长代谢提供大分子物质和能量，并清除细胞内过剩或有缺陷的细胞器，在细胞生长发育、细胞死亡以及一些人类疾病如肿瘤的发生、发展和治疗反应方面均有重要的作用。
复习题
【A型题】
1.下列哪项不是引起病理性萎缩的原因：（ ）
A.甲状腺功能亢进症 B.乙型脑炎 C.股骨骨折
D.肾盂积水 E.垂体梗死
2.下列哪种病变不属于细胞、组织的适应性变化：（ ）
A.萎缩 B.肥大 C.钙化
D.增生 E.化生
3.体积增大的肾萎缩见于：（ ）
A.原发性高血压晚期 B.慢性硬化性肾小球肾炎 C.慢性肾盂肾炎
D.严重的肾盂积水 E.肾动脉粥样硬化
4.全身性营养不良时，最早发生萎缩的器官或组织是：（ ）
A.平滑肌 B.脑 C.肝脏
D.脂肪组织 E.心肌
5.下列哪项不属于萎缩：（ ）
A.脑动脉粥样硬化时脑体积变小 B.晚期原发性高血压患者的肾
C.老年女性的卵巢或老年男性的睾丸 D.截瘫患者的双下肢
E.空洞型肾结核时变薄的肾实质
6.下述器官体积增大仅由肥大引起的是：（ ）
A.哺乳期乳腺 B.功能亢进的甲状腺
C.运动员的与运动有关的骨骼肌 D.妊娠期子宫
E.老年男性的前列腺体积增大
7.子宫内膜增生症是：（ ）
A.生理性增生 B.内分泌性增生 C.代偿性增生
D.炎性增生 E.肿瘤性增生
8.下述哪种情况不属于化生：（ ）
A.柱状上皮改变为移行上皮 B.移行上皮改变为鳞状上皮
C.胃黏膜上皮改变为肠上皮 D.成纤维细胞（纤维母细胞）变为骨母细胞
E.成纤维细胞变为纤维细胞
9.气球样变的细胞最常见于：（ ）
A.心 B.肝 C.肾
D.脑 E.骨骼肌
10.最易发生脂肪变性的器官或组织是：（ ）
A.脑 B.肝 C.脾
D.肺 E.脂肪组织
11.“虎斑心”是指心肌细胞已发生下列哪种病变的肉眼形态改变：（ ）
A.水肿 B.脂肪变性 C.黏液变性
D.淀粉样变性 E.色素蓄积
12.引起细胞脂肪变性的主要原因不包括：（ ）
A.严重挤压 B.感染 C.中毒
D.缺氧 E.营养障碍
13.蓄积于细胞质内的脂肪可被下列哪种染色染成黑色：（ ）
A.刚果红染色 B.苏丹Ⅲ染色 C.甲基紫染色
D.PAS染色 E.锇酸染色
14.细动脉壁透明变性常见于：（ ）
A.心、肝、肾、脑等处的细动脉 B.心、脾、肺、视网膜等处的细动脉
C.肾、脑、脾、视网膜等处的细动脉 D.肺、胰、脾、肠等处的细动脉
E.肾、脑、脾、心、视网膜等处的细动脉
15.细动脉壁的透明变性又称：（ ）
A.微小动脉瘤形成 B.细动脉栓塞 C.细动脉透明血栓形成
D.细动脉硬化 E.细动脉破裂
16.含铁血黄素是在下列哪种细胞内形成的：（ ）
A.中性粒细胞 B.嗜碱性粒细胞 C.嗜酸性粒细胞
D.单核-吞噬细胞 E.红细胞
17.老年人心肌细胞内最易出现的色素是：（ ）
A.疟色素 B.胆红素 C.黑色素
D.脂褐素 E.含铁血黄素
18.HE染色时，组织中沉着的钙盐呈：（ ）
A.蓝色粗颗粒状 B.红色颗粒状 C.黄褐色颗粒状
D.黑褐色颗粒状 E.棕色颗粒状
19.下列病变均可发生营养不良性钙化，除外：（ ）
A.胰腺炎时的脂肪坏死 B.结核病时的干酪样坏死 C.结缔组织的透明变性
D.血吸虫病时的虫卵结节 E.维生素D摄入过多后的胃黏膜
20.最能代表细胞坏死的三种改变是：（ ）
A.核膜破裂、核碎裂、胞质浓缩 B.核溶解、胞质少和胞膜破裂
C.核溶解、胞质浓缩和胞膜破裂 D.核固缩、胞质固缩、细胞膜皱缩
E.核固缩、核碎裂、核溶解
21.下列哪项与液化性坏死无关：（ ）
A.阿米巴病 B.化脓性细菌感染 C.脑软化
D.胰腺坏死 E.肾梗死
22.凝固性坏死好发于下列器官，除外：（ ）
A.心 B.肝 C.脾
D.肾 E.脑
23.凝固性坏死的组织学特点是下列哪项：（ ）
A.核碎片常见 B.细胞膜破裂 C.细胞、组织轮廓残留
D.间质胶原纤维崩解 E.基质解聚
24.关于干性坏疽的描述，下列哪项不正确：（ ）
A.常呈黑褐色 B.与周围组织分界清楚 C.病变处皮肤皱缩
D.常见于四肢末端 E.全身中毒症状明显
25.关于气性坏疽的叙述，下列哪项是正确的：（ ）
A.干性坏疽合并厌氧菌感染所致 B.表皮擦伤合并腐败菌感染所致
C.湿性坏疽合并厌氧菌感染所致 D.深在性开放性创伤合并厌氧产气菌感染所致
E.气胸合并感染所致
26.在下列器官中，湿性坏疽多见于与外界相通的哪些器官：（ ）
A.食管、胃、肠 B.胆囊、肝、胰 C.肾、输尿管、膀胱
D.输卵管、子宫、阴道 E.小肠、阑尾、结肠
27.急性胰腺炎时，因脂肪坏死而致大量脂肪酸形成，常继发下列哪项病变：（ ）
A.凝固性坏死 B.干酪样坏死 C.钙皂形成
D.湿性坏疽 E.纤维蛋白样坏死
28.下列最常发生液化性坏死的器官是：（ ）
A.肺 B.肝 C.心
D.肾 E.脑
29.下列哪项不属于凝固性坏死：（ ）
A.肾梗死 B.脾梗死 C.心肌梗死
D.脂肪组织坏死 E.肝梗死
30.肾结核时，肾脏较易出现：（ ）
A.溃疡 B.糜烂 C.空洞
D.窦 E.瘘
【判断题】
1.器官或组织的体积比正常小则称为萎缩。（ ）
2.增生与肥大的主要区别在于前者一定有实质细胞的数量增多，而后者则无。（ ）
3.较轻的细胞损伤在刺激因素去除后便恢复正常，是可逆性损伤。（ ）
4.化生是通过该处具有分裂增生和多向分化能力的未分化细胞或干细胞横向分化实现的。（ ）
5.胃黏膜可发生肠上皮化生，有时也可发生鳞状上皮化生。（ ）
6.细胞内、外的物质蓄积都是可逆性病变。（ ）
7.脂肪细胞浸及右心室内膜下和乳头肌处，称为虎斑心。（ ）
8.严重的肝脂肪变性称为脂肪肝，严重的心肌脂肪变性称虎斑心。（ ）
9.透明变性可以是蛋白质在细胞内、间质内或细动脉壁内蓄积的形态学表现。（ ）
10.脂褐素的本质是未被消化的细胞器碎片残体。（ ）
11.组织内有固体性钙盐的蓄积称为病理性钙化。（ ）
12.由于钙磷代谢障碍，致坏死组织或其他异物钙化，称营养不良性钙化。（ ）
13.若细胞代谢停止，功能丧失，结构破坏，就可称该细胞死亡。（ ）
14.细胞死亡包括坏死和凋亡。（ ）
15.机体内较大范围的坏死并继发腐败，称坏疽。（ ）
16.脂肪坏死虽可继发营养不良性钙化，但仍属液化性坏死。（ ）
17.结缔组织病和急进性高血压的特征性病变是有纤维蛋白样坏死。（ ）
18.坏死物或其他异物被纤维化的过程就是机化。（ ）
19.活体内单个细胞或小团细胞的细胞核出现核固缩或核碎裂或核溶解的细胞死亡称为凋亡。（ ）
20.呈圆形或卵圆形，大小不等，胞质浓缩，含有或不含有核碎片，外被胞膜的小体称为凋亡小体。（ ）
【名词解释】
1.适应 2.萎缩 3.肥大 4.增生 5.化生 6.变性 7.气球样变性 8.脂肪变性 9.脂肪肝 10.虎斑心 11.心肌脂肪浸润 12.透明变性（玻璃样变性） 13.心衰细胞 14.营养不良性钙化 15.坏死 16.坏疽 17.液化性坏死 18.机化 19.凋亡 20.凋亡小体
【简答题】
1.试述萎缩的基本病理变化。
2.试述细胞水样变性的主要原因、发生机制、好发器官和病变特点。
3.试述肝脂肪变性的原因、发病机制、病理变化及后果。
4.纤维结缔组织透明样变常发生于何种情况下，其形态学表现如何？
5.试述含铁血黄素的形成过程、形态学特点及临床意义？
6.简述坏死的过程及其基本病理变化。
7.变性与坏死有何关系？如何从形态学上区别变性与坏死？
8.试比较干、湿性坏疽的异同。
9.坏死对机体的影响与哪些因素有关？举例说明。
10.坏死与凋亡有何形态区别？