二、肿瘤的扩散
恶性肿瘤不仅可以在原发部位继续生长，而且还可以发生肿瘤的扩散，这是恶性肿瘤的重要特征。
1.侵袭 侵袭（invasion）是指恶性肿瘤向周围组织和器官不断侵袭、破坏并继续生长的过程，亦即直接蔓延（direct spread）。肿瘤细胞常沿着组织间隙、淋巴管或血管外周间隙、神经束衣侵袭，破坏邻近正常器官和组织，并继续生长。例如，中心型肺癌可直接蔓延到纵隔、心包及周围血管，并可沿支气管向同侧甚至对侧肺组织蔓延，晚期乳腺癌甚至可直接穿过胸肌和胸腔蔓延至肺脏。
2.转移 恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到他处并继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移（metastasis）。所形成的肿瘤称为转移瘤或称继发瘤。转移瘤大小不一，单个或多个，可在同一组织和器官先后形成多个，也可在不同组织和器官先后形成。直径≤1 mm（约106瘤细胞）的转移瘤称为微转移或称隐性转移。
转移途径有淋巴道转移、血道转移和体腔（种植）转移三种形式。
图5-6 癌的淋巴道转移模式示意图
图5-7 淋巴结转移癌
被膜淋巴管内见癌细胞栓子（↑），淋巴结内很多大小不等的转移性癌细胞巢（↑）
（1）淋巴道转移：恶性肿瘤细胞侵入淋巴管（图5-6）后，随淋巴流首先到达局部淋巴结，聚集于边缘窦，继续增殖发展为淋巴结内转移瘤（图5-7）。上皮组织源性恶性肿瘤多经淋巴道转移。例如，乳腺癌常先转移到同侧腋窝淋巴结；肺癌首先转移到肺门淋巴结。转移瘤自淋巴结边缘开始生长，逐渐累及整个淋巴结，受累的淋巴结逐渐增大、变硬，切面呈灰白色。有时由于瘤组织侵出被膜而使多个淋巴结相互融合成团块。局部淋巴结转移后，可继续转移至下一站的其他淋巴结，最后可经胸导管进入血流再继续发生血道转移。有的肿瘤可以发生逆行转移或越过引流淋巴结发生跳跃式转移。在临床上，最常发生转移癌的淋巴结是左锁骨上淋巴结，其原发部位多位于肺和胃肠道。
（2）血道转移：恶性肿瘤细胞侵入血管后可随血流到达远隔器官继续生长，形成转移瘤。各种恶性肿瘤均可发生，尤多见于肉瘤，少数癌如肾癌、肝癌、前列腺癌、甲状腺滤泡癌及绒毛膜癌等，也可发生血道转移。肿瘤细胞一般经过瘤组织新生微血管和（或）瘤周血管（毛细血管和小静脉）侵入血路，亦可经淋巴管-胸导管或经淋巴-静脉通路入血。进入血管系统的肿瘤细胞常与纤维蛋白和血小板共同黏聚成团，称为瘤栓。瘤栓可阻塞于靶器官的小血管内，引起内皮细胞损伤。肿瘤细胞可自内皮损伤处或内皮之间穿出血管，侵入组织内并增殖，形成转移瘤。血道转移的途径与栓子运行途径相同，即进入体循环静脉的肿瘤细胞经右心到肺，在肺内形成转移瘤，如绒癌的肺转移；侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先发生肝转移，如胃、肠癌的肝转移等；进入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管而进入肺静脉的肿瘤细胞，可经左心随主动脉血流到达全身各器官，常见转移到脑、骨、肾及肾上腺等处，如肺癌的脑、骨、肝及肾上腺转移；侵入与椎静脉丛有吻合支的静脉内的肿瘤细胞，可引起脊椎及脑内转移，如前列腺癌的脊椎转移。
血道转移可见于很多器官，但最常见的是肺，其次是肝和骨。故临床上恶性肿瘤患者应常规进行肺、肝、骨的影像学检查，判断其有无血道转移，以确定临床分期和治疗方案。转移瘤的形态学特点是边界相对清楚并常多发散在分布，多位于器官近被膜处（图5-8）。有时由于瘤结节中央出血、坏死而下陷，可形成“癌脐”。(https://www.daowen.com)
图5-8 肺转移癌（胃癌）
肺切面上可见大小不等圆形癌结节，边界清楚
（3）种植性转移：又称体腔转移，当肿瘤细胞侵及体腔器官表面时，肿瘤细胞可以脱落，随体腔内液体种植在体腔内各器官的表面，甚至侵入其下生长，形成转移瘤。如胃癌，瘤细胞侵破胃壁浆膜后，可在腹腔脏器表面形成广泛的种植性转移。卵巢的库肯勃（Krukenberg）瘤就是胃或结肠等黏液癌经腹腔种植而转移到卵巢表面再侵入卵巢实质形成的。肺癌常在胸腔形成广泛的种植性转移。脑恶性肿瘤如小脑髓母细胞瘤亦可经过脑脊液种植性转移到脑的其他部位。经体腔转移常伴有肿瘤性体腔积液和脏器间粘连。积液多为血性，其内含有脱落的癌细胞，可供细胞学检查。值得注意是，有些部位的恶性肿瘤在手术中也可能造成医源性种植，应尽量避免。
3.恶性肿瘤侵袭和转移的机制 恶性肿瘤侵袭和转移是一系列步骤组成的连续的复杂过程，详细机制目前尚未完全明了。目前认为，具有侵袭能力的亚克隆瘤细胞的出现和肿瘤内脉管新生化是肿瘤侵袭和转移的重要基础。以癌为例，侵袭和转移机制涉及癌细胞分子遗传学特性、细胞外基质改变和受累器官组织微环境等。
（1）局部侵袭：正常上皮细胞之间通过各种细胞黏附分子（CAMs），如上皮钙黏素（Ecadherin），将其彼此黏着在一起，难以相互分离。发生局部侵袭时，第一步是由细胞黏附分子介导的肿瘤细胞间黏附力减弱，发生相互分离。例如，在乳腺和结肠腺癌，癌细胞的上皮钙黏素表达下调，使得癌细胞彼此易于分离、迁移。第二步是与基底膜附着，发生局部侵袭。正常上皮细胞与基底膜的附着是通过上皮细胞表面的整合素（作为受体）与其配体结合来实现的，如整合素VLA-6能与基底膜中的配体层粘连蛋白（LN）结合而使上皮细胞附着。癌细胞表面表达有更多的LN受体，使其更容易与基底膜黏附。第三步是降解基底膜与细胞外基质，癌细胞高表达的多种整合素能与细胞外基质（ECM）中纤维连接蛋白（Fn）、玻连蛋白和胶原等分子结合，从而实现与ECM的黏附，并进一步导致ECM的降解。在癌细胞与基底膜紧密接触4～8小时后，ECM的成分如Ln、Fn、蛋白多糖和Ⅳ型胶原纤维可被癌细胞直接分泌的蛋白溶解酶溶解，使基底膜产生局部的缺损，利于癌细胞通过；癌细胞也可诱导宿主间质细胞产生蛋白酶，使ECM溶解，为癌细胞的浸润、侵入和侵出血管或淋巴管创造了条件。第四步是癌细胞的移出。癌细胞借助于自身的阿米巴样运动通过被降解的基底膜缺损处游出。近年来发现，肿瘤细胞产生的自分泌移动因子如肝细胞生长因子和胸腺素β15以及所表达的一些趋化因子受体，均可介导癌细胞的迁移，促进癌细胞的侵袭和转移。在癌细胞侵袭过程中，不断诱导脉管新生化。癌细胞不仅局部侵袭原发器官，而且还能突破被膜向邻近器官侵袭生长。
（2）转移：目前认为，肿瘤远处转移主要依赖血管生成，淋巴管生成可能也有重要作用。发生血道和淋巴道转移需要一定的条件，包括瘤细胞的强侵袭力和高转移潜能，进入血道、淋巴道或体腔的瘤细胞数量足够多（在血管形成瘤细胞栓子），以及转移部位存在合适的组织微环境等。
以癌的血道转移为例，进入血管的癌细胞能够形成新的转移灶的可能性小于千分之一。单个癌细胞绝大多数被机体的自然杀伤细胞消灭。但是被血小板凝集成团的癌细胞形成癌栓，不易被消灭，并可与栓塞处的血管内皮细胞黏附，然后以前述机制穿过血管内皮和基底膜，形成新的转移灶（图5-9）。由于肿瘤细胞的异质性，具有高侵袭性的瘤细胞亚克隆更容易形成广泛的血行播散。正常T细胞表面有一种CD44黏附分子，可以通过识别毛细血管后静脉内皮上的透明质酸而使其回到特定的淋巴组织。近年来发现，癌细胞可表达CD44变异型分子（如V6、V8等），并与其转移有关。结直肠癌CD44V6的高表达提示其具有高转移性。肿瘤的血行转移部位和器官分布具有一定的选择性。如肺癌易转移到肾上腺和脑；甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨；乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。产生这种现象的原因可能有：①这些器官的微血管内皮上的配体能与进入血循环的癌细胞表面黏附分子（如血管细胞黏附分子）特异性结合；②靶器官能够释放某些吸引癌细胞的化学趋化物质或趋化因子，而瘤细胞高表达这些因子的功能性受体。此外，某些组织或器官的环境不适合肿瘤的生长，可能是这些器官很少有转移的原因。如横纹肌组织中很少有肿瘤转移，可能是由于肌肉经常收缩使肿瘤细胞不易停留，或肌肉内乳酸含量过高不利于肿瘤生长。如脾脏虽然血液循环丰富但转移癌少见，可能与脾脏是免疫器官有关。癌的淋巴道转移机制与血行转移机制类似，但一般是癌细胞先侵袭进入淋巴管，经输入淋巴管转移至局部淋巴结，再发生更远处的转移。
图5-9 癌的局部侵袭与远处转移过程和机制示意图
（根据Robbins Pathologic Basis of Disease，6thed修改）
（3）肿瘤侵袭和转移的分子遗传学：目前尚未发现与转移有关的特异性基因，但已知多种基因编码产物参与肿瘤细胞的侵袭和转移过程，这些基因被认为是肿瘤转移相关基因。有些编码与浸润有关的蛋白，如上皮钙黏素和金属蛋白酶组织抑制物的基因，可视为转移抑制基因。已发现一种肿瘤抑制基因nm23，其表达水平与肿瘤的侵袭和转移能力有关。实验发现小鼠模型中nm23的表达高者具有低转移性，而nm23表达低10倍者伴有高转移性。人类nm23基因定位于第17号染色体，而侵袭性强的肿瘤常有nm23基因丢失。例如，乳腺癌有广泛转移者nm23表达水平一般较低。一些肿瘤抑制基因在肿瘤转移中也有调控作用。