医疗大数据＋基因组分析的启示
从构建市民健康到实现先制医疗
“长滨零级预防队列研究项目”
目前，在滋贺县长滨市政府的主导下发起一项万人队列研究项目。这是一项以“医学发展”和“构建市民健康”为目的，由长滨市政府与京都大学医学研究科联合主导的基因流行病学研究项目——“长滨零级预防队列研究项目”。调查表的内容除了环境、生活方式信息742项，生理学、血液学、生化检测值145项，还对3713份体检进行了基因组扫描。怎样对这些积累达10年甚至20年之久的大数据进行分析？我们能够从中获得什么答案？
——什么是队列研究？
从根本上讲，队列研究是指以大量特定人群为对象，对这些人群的生活方式、体检数据、血液生化检查指标数据等进行长期观察。通过持续性追踪确定疾病经过和转归过程的研究：医学研究世界中，1948年，在美国弗雷明汉市实施了一项由2 800人参与，与心血管并发症相关的心脏研究项目。弗雷明汉心脏研究（FHS）是医学史上家喻户晓的流行病学研究项目之一，该研究现在还在继续。本次由长滨市政府主导的研究是在传统队列研究的基础上，增加基因、生化指标等生命分子分析，可以说是一项从全新视角出发的队列研究，这项研究也被称为“基因队列研究”。
——在日本，万人规模的基因队列研究可谓首屈一指，请问你们为什么选择长滨市作为研究对象？
目前，长滨市的常住人口约8万，调查对象30～74岁之间的人口约3万人。实际上，据预计愿意参加本项目的市民在1/3左右，恰好是l万人，该人口规模最符合条件。此外，在今后长达20年的跟踪调查之外，人口流动少也是前提条件之一，长滨市同时也符合这项条件。不仅如此，当地政府从行政层面给予我们全力支持，此外，区域内还有市立长滨医院、长滨红十字会医院、市立湖北医院等多家基础医疗机构，市民的健康意识高也是条件之一。
——这项研究活动由政府行政机关和大学联合主导，各自负责的领域是什么？
京都大学医学研究科向长滨市提供关于基因流行病学研究项目的提案。主旨是以1万名市民为对象进行具体检查，检查数据用于构建市民健康，与此同时，包括生活方式在内的具体数据由京都大学保管并用于各研究项目。京都大学还专门派遣十几个诊疗科参加该项目。
——健康诊断信息、生活方式信息都是比较敏感的个人信息，处理这些信息时需要注意哪些问题？
包括基因信息在内的个人信息保护是推动项目进程的主因。为此，我们专门成立了“长滨规范制定委员会”，组织市政工作人员、市民、法律专家以及研究学者在内的成员参与制定规范，目的是让“长滨零级预防队列研究项目”制度化、规范化，明确以下五个基本方针。
①与研究相比，尊重人权；
②二重伦理审查：
③包括知情同意和选择性退出的二次同意；
④二重匿名化个人信息保护；
⑤定期修订标准。
对个人信息进行严格管理，大学方面不允许保留任何个人识别信息。发现与遗传疾病相关的有价值的数据时，原则上反馈给本人，但同时应考虑其中一些人不希望了解的相关信息，所以。情况不可一概而论。基因信息对需要的人来说有用，但同时应考虑拒绝知情者的存在。
——具体收集哪些数据，怎样应用？
调查表上的数据是人均742项。最初计划设置1 000项，后来经过精简压缩。问题包括健康、生活方式、环境、疾病类型……
一方面，关于健康诊断，比如大动脉脉搏波波速检测、中心血压测定、呼吸功能测定、牙周病等口腔科检诊等共计145项。由于接受这些比一般体检精准度更高的深度体检全程免费，所以，对参加该项目的市民来说是有好处的。
此外，该项目还包括约3700份基因组扫描数据。按时间序列对与健康相关的环境影响、生活方式、饮食习惯等进行追踪调查和数值化。从理想的角度分析，如果能够测定血液中代谢产物等，原则上完全可以取代一些调查表上模糊不明的调查结果，为进一步提高疾病诊断的准确率提供有益参考以及构建高质量的精准数据库。
——有观点建议将这些问题归入“人体生物学”范畴，对此您怎么理解？
究其根源，这个问题可以归结为“疾病是什么”。举一个极端的例子，对老鼠来说不存在疾病的概念。所谓疾病，实际上是人类主观上的概念。疾病是指人在正常生命活动过程中某种特定的表型（phenotype）。受其影响，人的寿命缩短，生活质量降低。但是，准确地说，疾病只是生命活动的一个环节，人体生物学的最终目标是用生物学术语记录入的一生。
关于每个人的生活轨迹，例如，即使采集血液中一个克氏单位的血凝酶或血糖值，这些指标每时每刻都在变化。那么，我们需要做的是根据指标的整体变化了解和掌握被测人的一生。当然，仅仅以一个人为对象采集数据，随着时间流逝，相应的数据量也会不断增加。有观点将大数据称为“信息爆炸”，那么，怎样对呈爆炸式增加的庞大的数据量进行分析？这是目前我们面临的最大问题。
——怎样提高流行病学信息的质量呢？
直率地讲，就是提高数据质量。具体来说，是最大限度运用IT技术加以解决。“长滨零级预防队列研究项目”中，调查表上设置的调查项目为742项。为了让获得的数据更详细，经过精心设计后最多只有这些项，本次项目仅以纸面上的内容为依据，即便如此，潜在的伦理矛盾依然存在，吸烟年数与年龄对照不符；登记为男性的栏目下竟然标注育有子女。如果这样，数据质量将无望提高。
为了避免此类错误发生，有必要运用信息技术改为网络问卷调查等形式，进一步说，最理想的方法是尽可能使用生物学指标测量数据。假设对吸烟问题展开调查，那么，完全可以不必大费周章地向每个参与者询问每天抽几根烟，只需定期采集尿样测定尼古丁含量就可以了。此外，还可以根据尼古丁含量推测摄入的焦油量等。
——除了尼古丁值，人均生物学指标检测值达150项。具体怎样对这些数据进行分析？
假设现在需要对150项生物学指标进行分析，那么，一个人就有150次元的坐标，或者一个人有150个变量。队列研究以5年为基础单位，设定最长追踪期间为20年，即4批数据量。这些数据量乘以l万人，怎样对这个庞大数据群进行分析？现在还没有可行的方法。
从20年的跟踪调查周期来看，其中既有无疾而终的人，也有因病死亡的人。那么，这二者之间存在何种差异呢？怎样从庞大的数据群中导出统计学上有价值的信息呢？迄今为止，世界范围内还没有人做过类似的分析。(https://www.daowen.com)
为了解决这个课题，除了医疗统计学发现，可能还需要金融工程研究学者合作介入。大到企业数据、汇率走势、政治动向等宏观环境因素，小到企业竞争、市场动向等微观环境因素，这些研究人员的工作是针对各种纷繁复杂的变量进行分析，继而对股票行市等做：“一定预测。通过应用这种模式，当变量激增到一定程度，相信那时就能推动大数据分析工作的进行。
——您对基因分析的现状和未来展望怎么看？
身材与基因之间存在密切关系，这一点我们根据经验就能做出判断。简单地说，父母双方身材都高时，所生的子女身材也高。于是，与身材相关的基因推论正逐步明确。但是，如果在之前已经明确的基因影响的基础上对身材机制进行说明，充其量只占整体的百分之几。现在，我们使用的表型和基因信息关系分析方法论中，挑出的基因因素还很少。
反过来说，影响身材的因素中，除了未知基因，还有生活方式、环境因素等遗传因子以外的众多因素。仅凭现在的科学水平揭示的基因因素，还不能对诸如人的身材变化等简单的问题进行预测，但是，如果把生活方式、环境因素等外部因素作为变量加入，又该如何看待这个问题呢？
基因的影响是当然的，但是，即使从基因角度出发考虑，现阶段只能说明其程度。所以，目前受到广泛关注的例如血液蛋白质、代谢产物、基因转录等中间形质需要根据时间序列来追溯。即利用时间序列对包括“Omics”（分子生物学中的组学）在内的信息进行跟踪，就能更准确地预测人的未来。
假设“长滨零级预防队列研究”持续跟踪20年后的结论证实：患老年痴呆症的人，其血液中某种特定物质的浓度会上升。于是，研究人员开始将这种物质列为重点关注对象，在该方向上投人大量人力、物力展开研究。在坚持不懈的努力和投入时间的同时，开发某种划时代的分析方法也应跟进。
——听说“长滨零级预防队列研究”二期会对参与者进行MRI脑部检查，这项检查的目的是什么？
松田针对60岁以上的意愿参与者实施MRI脑部检查，通过调查表接受认知障碍测试。同时调取受试者五年前的血检数据，相关测试进行两次。就能从中发现五年前轻度认知障碍的人，经过五年出现认知功能障碍的情况。这时，比如从同一年龄段，生活习惯相似的人群，就能观察到血液中的某种数据发生变化。
通过将结论与调查表数据、MRI影像数据进行比对，就可能发现认知障碍的生物学指标。从这一点来说，最好能对血液中代谢物进行统一分析。
即便如此，这也是“知易行难”的典型例子。血液中代谢物在一天内的不同时段始终处于变动之中，当然，季节不同，检测值也会随之变化。若想对时刻变动的数据进行正确分析，恐怕很难做到。
但是，无论纷繁复杂的数据怎样变化，只要我们坚持不懈地进行观察，相信总能从中找到某种具有个人特征的信息。这就好比指纹，期待我们的研究人员终有一天找到并将它们用于科学研究工作。
——那么，通过基因分析，我们能够了解什么？
举个例子，一个人是否患某种特定的遗传性疾病，根据其体内携带的基因就能判断。但是，如果从基因检测的渗透率来分析，即使一个人携带这种基因，也未必发病。但是，对于随时间变化表现出可能罹患某种遗传疾病的人来说，就需要建议其采取措施预防。
此外，还有被公认的基因可用于判断药物的副作用。通过一个或两个基因检测就能确定某患者服用某种特定的药物后是否会出现副作用。例如，高胆固醇血症常见治疗药中有一种他汀类药物。某种特定基因突变患者服用此类药物后，会诱发一种被称之为“横纹肌溶解症”的肌肉溶解症状。所以，对于体内携带这种特定基因的高胆固醇血症患者，应选择他汀类以外的治疗药物。
关于生活方式病，通过基因能够清晰说明的疾病是痛风。引发痛风的遗传基因中，已经证实的分别是与分解和排泄有关的基因。如果与分解过程相关的基因发生变异，BMI（体质指数）值会增加到2。也就是说，体内携带这种遗传基因突变的患者只要努力将BMI值控制在2以下，就能在一定程度上预防疾病发生。
当然，有的人即使体内携带痛风易感基因，也未必发病。因此，哪种生活方式与遗传基因协同作用容易诱发疾病，通过“长滨零级预防队列研究项目”可能揭示背后的秘密。如果将这些信息反馈给参加者，相信必能为构建市民健康提供帮助。
再进一步，例如糖尿病、认知功能障碍等疾病。但是，与这类疾病相关的遗传基因很多，而且生活方式、环境因素等外部影响因素也更加复杂，所以，分析的难度更大。
——听说该项目已被纳入日本文部省的“创新中心项目”
（Center of Innovation），该项目具体包括哪些方面的内容？
目前正计划面向参加者发放手镯式束带腕部传感装置，以进行24小时不间断监测。通过三维加速计捕捉身体动态、体温、心率所在地温湿度等数据并记录。此外，与本人所在地的数据，国立环境研究所发布的“环境数据数据库”等大数据进行比对，就能了解监测对象当前所处的环境。
通过将人体动态数据化，就能了解一个人一天的运动量。通过对三维加速计收集的数据进行具体分析，就能捕捉这个人的具体行动。此外，监测对象只要佩戴一天腕部传感装置，就能对其进行24小时不间断跟踪。当相关数据积累到一定量，开始试着从中寻找一些有价值的信息，这就是今后我们面临的课题。
从未结构化的数据这层意义上来说，这些数据被称为大数据显然再合适不过。从2014年开始，这项从最初数十人到数百人规模的可行性研究已经启动。
——如果说开发分析方法是今后面临的重要课题，是否可以认为人才培养掌握核心命脉呢？
配置高速运算计算机不是问题，问题是具备操作能力的人。从个人技术差异来看，由30亿碱基对构成的基因，最终至少应锁定在300万次元。当然，该数据分析量只能用规模巨大来形容。
不仅如此，这些数据将形成中间表型、运动、环境、生活方式等时间序列数据。那么，怎样处理如此无边无际的庞大数据群呢？为了从世界范围内从未有人尝试的数据分析中获得有统计学意义的数据，必然需要解开几个未知的难题。我们必须认识到：除了医学、生命科学研究人员，将信息学、经济学、金融工程学等多领域研究学者的智慧集中起来，作为统计学的核心支柱，培养兼备上述领域的多面手人才势在必行。
——请您谈谈对“长滨零级预防队列研究项目”研究前景的看法？
松田举个例子，随着乳腺癌和前列腺癌研究领域的进展，一项新的生物学指标被发现。这时，长滨市可以结合历史跟踪数据，对有该生物学指标的特定人群进行跟踪验证。这项工作必将进一步提高研究的精度。
相反，对于这类生物指标携带者，可以在发病前建议他们前往医院就诊。通过精确定位（Pinnoint），将疾病研究导出的。