免疫和肉芽肿性全葡萄膜炎
（一）结节病
【概述】
结节病是一种多系统多器官受累的肉芽肿性疾病。常侵犯肺、双侧肺门淋巴结，临床上90%以上有肺的改变，其次是皮肤和眼的病变，浅表淋巴结、肝、脾、肾、骨髓、神经系统、心脏等几乎全身每个器官均可受累。结节病多见于中青年人，儿童及老人亦可罹患。
【症状】
结节病可以累及多个器官，故临床症状不典型。
【体征】
结节病性葡萄膜炎发展缓慢，多发生于30～40岁，女性较多。
1.全身改变 最多见者是双侧肺门淋巴结肿大，早期约半数无症状但在X线片上可见改变；严重者有肺实质病变。最多见的症状有咳嗽，有少量黏痰；体重减轻，有时乏力、发热、食欲减退；当发展为肺纤维化时有活动后的气急、发绀，也可发生咳血。其次是末梢淋巴结肿大，皮肤结节性红斑，也可侵犯神经系统、肝、脾、肾、胃肠等出现相应的各种症状。
2.眼部改变 在眼病中以葡萄膜炎为多见。
（1）急性前葡萄膜炎：多为双眼突然发病。
（2）慢性前葡萄膜炎：为最多见，病程缓慢自觉症状不明显，有羊脂KP、Koeppe结节，有时虹膜有多发结节，比结核者为大，更富于血管呈粉红色。结节常自发消退或玻璃样变。严重病例发生虹膜后黏连、继发青光眼和并发性白内障。这种慢性葡萄膜炎常伴有肺纤维化。
（3）慢性睫状体炎或周边葡萄膜炎：睫状体平坦部有渗出并可进入玻璃体和周边部视网膜；周边部小血管变细或伴白线。
（4）脉络膜视网膜炎：眼底有灰黄色、灰白色渗出，多为圆形、略圆形，数目不一，大小不等，多位于后极部，沿血管分布，典型者有蜡滴状渗出。这种渗出可完全吸收；但深在于色素上皮下的小渗出为肉芽肿性愈后遗留小萎缩斑。常伴有视网膜血管炎，特别是视网膜静脉周围炎是本病的特征之一。
【辅助诊断】
1.实验室诊断
（1）血液检查：血清血管紧素素转化酶（SACE）活性在急性期增加对诊断有参考意义，血清中白介素-2受体（IL-2R）和可溶性白介素-2受体（sIL-2R）升高，对结节病的诊断有较为重要的意义。也可以a1-抗胰蛋白酶、溶菌酶、微球蛋白（MG）、血清腺苷脱氢酶（ADA）、纤维连结蛋白（Fn）等升高，在临床上有一定参考意义。
（2）结核菌素试验：约2/3结节患者对100u结核菌素的皮肤试验无反应或极弱反应。
（3）结节病抗原（Kveim）试验：以急性结节患者的淋巴结或脾组织制成1∶10生理盐水混悬液体为抗原。取混悬液0.1～0.2ml作皮内注射，10天后注射处出现紫红色丘疹，4～6周后扩散到3～8mm，形成肉芽肿，为阳性反应。切除阳性反应的皮肤作组织诊断，阳性率为75%～85%。有2%～5%假阳性反应。因无标准抗原，故应用受限制，近年逐渐被淘汰。
（4）活体组织检查：取皮肤病灶、淋巴结、前斜角肌脂肪垫、肌肉等组织做病理检查可助诊断。在不同部位摘取多处组织活检，可提高诊断阳性率。
（5）支气管肺泡灌洗液检查：结节病患者支气管肺泡灌洗液（BALF）检查在肺泡炎阶段淋巴细胞和多核白细胞明显升高，主要是T淋巴细胞增多，CD4＋、CD4＋/CD8＋比值明显增高。此外B细胞的功能亦明显增强。BALF中IgG、Ig A升高，特别是IgGl、IgG3升高更为突出。有报道若淋巴细胞在整个肺效应细胞中的百分比大于28%时，提示病变活动。
（6）经纤维支气管镜肺活检（TBLB）：结节病TBLB阳性率可达63%～97%。
2.影像诊断 异常的胸部X线表现常是结节病的首要发现，有90%以下患者伴有胸片的改变。
【诊断与鉴别诊断】
结节病的诊断决定于临床症状和体征及组织活检，并除外其他肉芽肿性疾病。其诊断标准可归纳为：①胸部影像学检查显示双侧肺门及纵隔淋巴结对称肿大，伴或不伴有肺内网格、结节状或片状阴影；②组织学活检证实有非干酪性坏死性肉芽肿，且抗酸染色阴性；③SACE或SL活性增高；④血清或BALF中sIL-2R高；⑤旧结核菌素（OT）或PPD试验阴性或弱阳性；⑥BALF中淋巴细胞＞10%，且CD4＋/CD8＋比值≥3；⑦高血钙、高尿钙症：⑧Kveim试验阳性；⑨除外结核病或其他肉芽肿性疾病。以上九个条件中，①、②、③为主要条件，其他为次要条件。需和肺结核、曲菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病以及淋巴瘤相鉴别。
【治疗】
药物治疗：糖皮质激素目前仍是治疗结节病的首选药物。参考方案：每日1mg/kg泼尼松口服，逐渐减量，维持总治疗周期4～6个月。其他：氯喹特别适用于皮肤黏膜结节病，还有环孢霉素、氨甲蝶啶、雷公藤等。眼局部可给予赤道部Tenon囊下曲安奈德8mg注射，并同时给予散瞳治疗。
【自然病程和预后】
本病为一种自限性疾病，大多预后良好，有自然缓解的趋势。
（二）Vogt-Koyanagi-Harada病
【概述】
Vogt-小柳-原田综合征（VKH）又称葡萄膜大脑炎，也称色素膜脑膜脑炎或眼-脑-耳-皮综合征。Vogt和小柳先后报道一种伴有视网膜脱离的双眼渗出性葡萄膜炎，发病前有脑膜刺激症状，根据临床观察，两者有相似之处，故称为Vogt-小柳-原田综合征。葡萄膜大脑炎好发于青壮年，但黄种人多见，发病率与性别无明显关系，但男性稍多。
【症状】
起初为感冒症状、全身不适、发热、头痛、头晕、耳鸣和听力减退，之后双眼同时或先后出现视力下降、眼痛、怕光、眼前闪光、飞蚊症或视物变形。
【体征】
1.前驱期 又称脑炎与脑膜炎期。常突然发病，多数有感冒症状、全身不适、发热、头痛、头晕，常伴有脑膜刺激征、嗜睡、耳鸣、听力障碍及意识障碍，偶可见偏瘫、失语、脑神经瘫痪。约有50%的患者出现耳鸣和听力减退，常为一过性，少数可有严重耳聋。Vogt-小柳综合征，大约50%患者在起病期有脑膜刺激征，而原田综合征患者约有90%有脑膜刺激征症状。此期常持续数月后逐渐缓解。
2.眼病期 在前驱期症状后3～5天出现眼部症状，眼痛、眼红、视力减退，其眼部表现为：
（1）Vogt-Koyanagi型：以渗出性虹膜睫状体炎为主，也伴弥漫性脉络膜视网膜炎。前房大量渗出，遮盖瞳孔区，严重广泛的虹膜后黏连，眼底看不清，相连出现各种并发症和后遗症。
（2）Harada型：双眼视力突然降退，以后节部改变明显，视乳头和黄斑部明显水肿，逐渐形成全眼底水肿，继而形成视网膜脱离。同时，伴有色素上皮层弥漫性萎缩及玻璃体混浊，炎症亦可向前扩散，但较小柳型为轻。
3.恢复期 一般6个月至1年，眼部炎症逐渐消退，视网膜脱离复位，眼底有广泛脱色素和色素斑片增生，形成“晚霞”样眼底。
本病轻者为一过性，虽可有视网膜脱离，但无明显晚霞样眼底，称为顿挫型；严重者炎症持续半年以上，称为迁延型。
Dalen-Fuchs结节是VKH病的一个重要临床特征表现之一，急性期结节眼底呈黄白色类圆形损害，外观光滑湿润，微隆起，边界较清晰；恢复期呈现萎缩样外观，病灶中央常有色素沉着周围绕以脱色素环。此结节出现的最常见部位是下方视网膜中周部，其次是额侧中周部，鼻侧中周部及上方中周部最少。若临床上出现这种结节样病变而又无外伤史者基本上可以确诊为VKH病。(https://www.daowen.com)
【辅助诊断】
1.实验室诊断 腰椎穿刺后脑脊液检查可有细胞数增高，以淋巴细胞增多为主，蛋白含量可轻度增高，糖和氯化物一般无异常。腰椎穿刺虽然是一项有用的辅助检查，但对多数患者，则根据其病史、临床检查、FFA及ICGA即可明确诊断，因此诊断上并非必须行脑脊液检查。
2.影像诊断
（1）荧光素眼底血管造影（FFA）：检查缺乏特异性，表现为造影后期视网膜微血管出现多湖状染料积存、视盘染色及复发期或恢复期病例RPE弥散性损害。Dalen-Fuchs结节急性期表现为早期呈相对弱荧光，后期结节明显染色；恢复期表现为早期为弱荧光，晚期可透见病灶萎缩区的巩膜染色，其间的色素块呈遮蔽荧光，周围绕以透见荧光。
（2）吲哚青绿血管造影（ICGA）：检查显示本病的脉络膜循环异常主要表现为脉络膜血管扩张，脉络膜灌注不良，多灶性弱荧光斑。Dalen-Fuchs结节急性期表现为早期呈相对弱荧光（与周围脉络膜荧光相比），后期所致的多灶类圆形弱荧光显得更明显。恢复期时早期和后期均呈大小不一的多灶类圆形弱荧光。
【诊断与鉴别诊断】
继1978年美国葡萄膜炎学会之后，1999年10月在美国洛杉矶召开的第一届VKH病国际研讨会重新制订了新诊断标准：
（1）完全性VKH病（以下1～5均出现）：①首次发生葡萄膜炎之前无眼球穿通伤及内眼手术史。②临床表现和实验室检查不支持其他眼部疾病。③双眼发病。④神经系统或听觉异常（就诊时可能已缓解）：a.假性脑（脊）膜炎或b.耳鸣，或c.脑脊液中淋巴细胞增多。⑤皮肤表现（发生在神经系统和眼部症状之后）：a.脱发，或b.白发，或c.皮肤脱色斑。
（2）不完全性VKH病（上述5点至少出现标准①～③结合④或结合⑤表现）。
（3）可疑VKH病（单独出现眼部异常，必须出现标准①～③表现）。
早期应与各种原因的头痛和中枢神经系统感染相鉴别，眼病期需与交感性眼炎鉴别，两者眼底表现相似，但后者有外伤史或眼内下术史。
【治疗】
药物治疗：糖皮质激素具有抗炎、抗过敏和免疫抑制作用，目前仍是治疗VKH的主要药物之一，此病需长时间、足够量的糖皮质激素治疗，期限至少为6个月。参考方案：最初用泼尼松80～100mg/d，每天一次，在以后的3～4周内逐渐减量至40～60mg/d，再在一个月内将剂量减到15～20mg/d，维持1个月后减量至5～10mg/d，维持4个月口服。可考虑玻璃体腔注射4mg曲安奈德，加速视网膜下液的吸收。免疫抑制剂一般用于激素治疗无效而有失明危险的急性期。
【随诊】
随诊的时间和频率需要依据治疗方案而决定。
【自然病程和预后】
后节炎症引起的视乳头炎及浆液性视网膜脱离，前节炎症反复发作引并发性白内障和继发性青光眼等，是致盲的重要原因，如经及时、正确的治疗其所致的盲目是可避免的。因此全面掌握、早期正确的诊断、有效地控制炎症及预防炎症复发，是减少并发症及其所致盲目发生的关键。
【患者教育】
本病有复发可能，需注意生活规律、情绪稳定、适度锻炼、增强体质，减少复发诱因。
（三）交感性眼炎
【概述】
交感性眼炎是一眼发生眼球穿孔伤或内眼手术后引起的双眼非坏死性肉芽肿型葡萄膜炎。受伤眼或于术眼被称为刺激眼，另。眼被称为交感眼。其发病率较低，Kilmartin等报道城市人群发病率为0.03/100000。
【症状】
患者通常表现为眼挫伤、开放性眼外伤、内眼手术之后的双眼眼内炎，从刺激事件到发生可间隔5天到66年。临床表现包括不同程度的视力下降、疼痛、畏光、闪光感及飞蚊症。交感眼早期可不出现视力下降，而表现为调节力变化引起的远视和调节困难。也可能会伴有一些与小柳-原田综合征（VKH综合征）相似的眼外表现，包括头痛、假性脑膜炎、耳聋、白发症、白癜风及脑脊液细胞增多听力丧失非常罕见，可能由于葡萄膜和耳迷路的结构都基于神经嵴，因而共享抗原。
【体征】
前段表现为双眼急性前葡萄膜炎、羊脂状角膜后沉着物、房水闪辉、虹膜增厚、虹膜黏连。睫状体阻滞或小粱网关闭可能引起眼压升高，睫状体功能抑制则引起眼压降低。后段表现为中到重度的玻璃体炎症、睫状体炎症、脉络膜炎、后巩膜炎、视盘周围脉络膜萎缩及视神经水肿，也可能出现渗出性视网膜脱离及黄斑水肿。典型的眼底表现可见Dalen-Fuchs结节，位于视网膜色素上皮层水平的黄白色浸润灶，大小为60～700μm，由上皮样细胞及组织细胞构成。
【辅助诊断】
影像诊断：荧光素眼底血管造影（FFA）对SO的临床诊断很有帮助。静脉相视网膜色素上皮水平可有多发荧光点，不断扩大并且融合，晚期荧光素渗漏至视网膜下，形成荧光积存。视网膜血管炎或DF结节的存在均会引起相应区域的荧光素渗漏，有时可以见到视盘荧光染色。吲哚青绿血管造影（ICGA）早期可表现为后极部脉络膜血管扩张及高荧光渗漏，后期视盘周围低荧光，后极部有低荧光灶，并可能环以高荧光。Moshfeghi等报道药物治疗前ICGA中间相DF结节周围呈低荧光，治疗后中间相呈正常脉络膜表现，但是后期可再次出现多发性低荧光点。低荧光点可能与脉络膜细胞浸润引起微循环障碍有关。这些发现提示ICGA有助于SO的诊断及疗效监测。相干光断层扫描技术（OCT）及B超可以用来评估视网膜病变程度，监测视网膜对治疗的反应，特别对于伴有渗出性视网膜脱离的SO患者。B超还可以评估脉络膜的增厚程度。
【诊断与鉴别诊断】
在诊断之前必须要排除其他可能引起肉芽肿性葡萄膜炎的疾病。大多数病例的诊断依赖病史和临床表现，20%依赖组织病理学。如果患者有明确的眼外伤病史，必须排除葡萄膜渗漏综合征、晶状体过敏性葡萄膜炎及外伤性虹膜睫状体炎。感染性疾病如梅毒、结核及眼内炎一般不会累及双眼。自身免疫性疾病如VKH、结节病及多灶性脉络膜炎的表现与交感性眼炎非常相似，但是没有眼外伤或内眼手术史。交感性眼炎、结节病及VKH都可表现为T淋巴细胞浸润、DF结节、脉络膜炎及视乳头炎，交感性眼炎及VKH都可以发现视网膜抗体。对于眼外伤后接受大剂量激素治疗的病例，如果出现对侧眼视力下降，与中心性浆液性脉络膜视网膜病变鉴别是必要的。
【治疗】
药物治疗：全身糖皮质激素抗炎治疗是交感性眼炎的卜要治疗方法，对难治性病例及伴有严重激素并发症的病例应联合免疫抑制剂治疗，生物调节剂可作为难治性交感性眼炎的二线用药。其他治疗方式如IVTA、眼内植入Retisert也取得了肯定疗效。治疗方案取决于患者对治疗的敏感程度及不良反应。
早期大剂量糖皮质激素治疗对提高视力预后具有显著作用。口服泼尼松初始剂量为50～75mg/d[1mg/（kg·d）]，根据患者的病情变化逐渐减量，至少经过2～3个月减至10mg/d。在达到维持剂量后继续用药3～6个月后可试行停药试验，并需严密观察炎症反应有无反弹，炎症彻底控制6～12个月后方可终止治疗。严重病例需首先以大剂量激素冲击治疗，多采用静脉滴注甲泼尼龙1g/d，冲击治疗3天后改为常规治疗剂量，根据病情变化可重复多次冲击治疗。一般将免疫抑制剂作为糖皮质激素的补充治疗方案，在下列情况中多需应用免疫抑制剂：难治性、复发性病例，有激素治疗禁忌证，激素副作用明显，停药试验或激素减量时炎症反弹，对激素治疗不敏感。由于这些免疫抑制剂毒副作用明显，治疗中需严密监测血红蛋白、血细胞计数、肝肾功能等指标，必要时可请风湿科医师协助治疗。已被用于临床的生物调节剂主要包括肿瘤坏死因子-α抗体、细胞因子受体抗体及干扰素-α，其抗炎作用强于传统免疫抑制剂，多作为难治性葡萄膜炎的二线用药。近年来的局部用药包括曲安奈德玻璃体腔注射，曲安奈德Tenon囊下注射及眼内植入氟轻松缓释剂，可降低全身免疫抑制剂用量，减少全身应用激素带来的副作用。
【随诊】
随诊的时间和频率需要依据治疗方案而决定。
【自然病程和预后】
交感性眼炎是一种罕见的、发生于眼外伤后的严重并发症。经过恰当的治疗，大部分患者可以期望获得相对较好的视力。
【患者教育】
预防眼外伤是降低交感性眼炎发病率的重要方法。近年来眼科手术，尤其是玻璃体手术成为SO的重要诱因之一，因此有必要在手术前向患者告知罹患交感性眼炎的风险。
（王向华）