1.2.3　基于果蝇翅膀成虫盘的迁移模型

近年来研究人员发现翅成虫盘（wing disc）也可以作为研究体内细胞迁移的有力模型。翅成虫盘结构简单，仅由一层上皮细胞构成，并且细胞排列紧密，极性分布有序。利用此模型，研究人员发现仅仅是JNK一条信号通路的上调就足以引起侵袭迁移的表型，进一步证实了JNK是癌症发生的重要调控因子[35]。Cagan及其同事发现如果全身性的下调抑癌基因csk的表达会通过激活Src产生过多增殖的表型。而当用patched-Gal4特异性地沿着翅成虫盘的前后轴下调csk表达则会导致细胞发生迁移与侵袭的表型[48]。这种迁移只会发生在csk下调的细胞与周围正常的细胞形成的边界处，这也表明这种微环境（microenvironment）的改变对于Src表达的结果会产生影响。而他们发现这些细胞会通过Rho1-JNK信号通路激活MMP1的表达，降解基膜，进而诱导细胞迁移发生（图1-3）。而值得一提的是，这些实验结果在哺乳动物试验中也得到了验证[49]，肯定了用果蝇研究癌症发生的可靠性及有效性。

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图1-3　果蝇翅膀成虫盘细胞迁移模型示意图（改自[35]）

后续研究进一步发现，下调sin3a这一与染色质重塑相关的因子也产生了类似的结果，而JNK通路在其中同样对于迁移发生起着必不可少的作用；他们同时证明哺乳动物中的SIN3蛋白在功能上非常保守，也能够通过JNK通路抑制迁移[50]。这种迁移模型的出现进一步加速了果蝇体内癌症相关迁移基因的发现，遗传学家们可以非常容易地利用RNAi果蝇品系或者过表达果蝇品系研究目的基因与细胞迁移及癌症发生之间的关系。值得注意的是，这种迁移模型虽然看似简单有效，但它同时存在一定弊端。比如上述提到的各种遗传改变虽然产生了迁移表型，但同时也会伴随细胞凋亡的发生，因此这些所谓的“迁移”很有可能只是细胞凋亡后机体作出的排挤反应，他们会被“排出来”因此而产生迁移的假象。而最近研究人员更是利用这种模型发现，在过表达促凋亡基因的同时部分抑制凋亡发生同样能够促进细胞迁移的发生，证明了较弱的凋亡是有利于迁移发生的[51]。更值得一提的是，胱冬裂酶的活化对于人类肿瘤迁移的发生也有着重要调控作用[52]，因此需要进行更多的实验证据与体内模型阐明凋亡与迁移之间的复杂关系。