1.2.2　基于果蝇眼成虫盘的肿瘤发生及迁移模型

细胞迁移的发生涉及细胞极性的改变和肌动蛋白及细胞骨架的重塑，上皮细胞需要经历上皮间质转换（epithelial-mesenchymal transition，EMT），从而脱离黏附及紧密连接并使细胞极性由正常的apical-basal改变为front-back，最终诱导迁移的发生[37]，这个过程对于果蝇上皮细胞肿瘤产生同样重要。在正常情况下，单基因的突变很少会导致很强的迁移和侵袭能力，因为在改变细胞极性的同时，这些细胞也会伴随着大量的细胞凋亡发生。但如果在此基础上出现另外一个突变能够将细胞凋亡抑制住，那么这些细胞就会展现出侵袭特征，这也是所谓的协同肿瘤发生作用（cooperative tumorgenesis）。而果蝇研究特有的“克隆”技术则将癌症研究推向了一个新的高峰，通过利用Flipase/FRT介导的有丝分裂重组并结合Gal4/UAS系统，科学家得以在复杂的遗传背景下研究不同基因之间的相互作用对于肿瘤发生与迁移的影响。比如在果蝇眼成虫盘中突变细胞极性调节基因（lgl，dlg，scrib等）的同时特异性地持续表达高度活化的癌基因Ras（RasV12）或者上调Notch信号则会诱导肿瘤发生，并且肿瘤细胞能够穿过基膜，向腹部神经节（ventral nerve cord，VNC）迁移[38，39]。后续研究进一步发现这种癌细胞迁移依赖JNK及JAK-STAT信号通路[17，25]，而这两条通路对于哺乳动物细胞迁移同样有着重要调节作用。这种Ras与JNK的协同作用还能通过抑制Hippo信号通路促进JAK/STAT及Wnt信号通路的活化，导致肿瘤发生并产生迁移[40]。同样的，Richardson及其同事发现过表达小GTPases Rho1或者Rac1也可以与RasV12共同作用，在果蝇眼部诱导JNK信号通路依赖的肿瘤及迁移发生，同时他们还证明这种JNK与Ras促肿瘤的作用同样适用于人类乳腺癌细胞中，进一步证明了用果蝇研究癌症等疾病的可靠性[41]。其他研究人员也发现了类似的现象，如在果蝇眼中单独过表达Notch信号通路的配体Delta会导致眼部过度增殖，但不产生肿瘤，若同时再下调lola和psq这两个表观遗传学沉默因子的表达，果蝇眼部会产生明显的肿瘤，并且部分肿瘤细胞会迁移扩散到果蝇身体的其他部位，如背部和腹部等[42]，后续研究发现这种迁移与扩散也与JNK通路密切相关[43]。(https://www.daowen.com)

由于遗传学的巨大优势，许多癌基因及抑癌基因都是首先在果蝇中被发现，然后在哺乳动物中得到证实的。许田等人就利用针对过度增殖表型的嵌合体的遗传成功筛选鉴定出了lats（large tumor suppressor，又名wts）这一抑癌基因[44]，lats突变的体细胞会过度增殖，形成与人类肿瘤类似的增生，近年来的研究发现lats属于Hippo信号通路的重要成员，对于调节细胞增殖和凋亡有重要作用[45]。之后在哺乳动物中的研究也证明lats同源基因（Lats1）的缺陷的小鼠会产生软组织肉瘤[46]，表明两者在诱导肿瘤发生机制的类似性。进一步的研究发现，在果蝇lats突变体中过表达人类同源基因能够抑制其肿瘤生长表型[47]，这不但证明了lats这一基因在进化过程中功能高度保守，同时充分体现出果蝇用于研究癌症发生发展的重要价值。